Диссертация (1144820), страница 19
Текст из файла (страница 19)
По мере увеличения его частотымножатся и усугубляются связанные с ним тяжелые соматические патологии:СД 2 типа, АГ, ишемическая болезнь сердца (ИБС) и другие, приводящие кухудшению качестважизни,раннейпотере трудоспособностиикпреждевременной смерти (Дедов, Мельниченко, 2004; Сорвачева и др., 2006;Ройтберг, 2007; Zimmet et al., 2007). По данным ВОЗ (2004), избыточнаямасса тела или ожирение зарегистрированы у 1,7 млрд. человек, т. е.приблизительно у 30% жителей планеты (Сорвачева и др., 2006).В последние десятилетия ученые и клиницисты стали рассматриватьразличные метаболические нарушения и заболевания, ассоциированные сожирением, в комплексе, который получил название «метаболическийсиндром» (МС) (Дедов, Мельниченко, 2004; Ройтберг, 2007; Болотова и др.,2007).
В настоящее время МС понимают, как сочетание различныхметаболических нарушений и/или заболеваний, являющихся факторами рискаразвития атеросклероза и его сердечно-сосудистых осложнений (Дедов,Мельниченко, 2004). Ранее считалось, что МС встречается только у людей115среднегоипожилоговозраста.Однако,проведенныеподэгидойАмериканской ассоциации диабетологов исследования свидетельствуют отом, что это заболевание все чаще формируется в детском и подростковомвозрасте. Так, по данным из Университета Дж.
Вашингтона (Сиэттл), впериод с 1994 по 2004 гг. частота МС среди подростков возросла с 4,2% до6,4% (Болотова и др., 2007; Чазова и др., 2010). Установлено, что почти 30%подростков с избыточной массой тела в Соединённых Штатах Америкисоответствуют критериям МС (Cook et al., 2003).ВнастоящеевремявРоссииотмечаетсянеуклонныйростзаболеваемости ожирением и связанных с ним осложнений среди детей иподростков, с ежегодным приростом не менее 1–2% (Сорвачева и др., 2006;Болотова и др., 2007). Известно, что около 90% всех случаев избыточнойжировой массы тела и формирования МС берут начало в детском возрасте,нередко в раннем его периоде (Балыкова и др., 2010).Избыточное питание, большая скорость роста и прибавки массы телана первом году жизни также являются факторами риска развития ожиренияи, как следствие, МС в старшем возрасте.
Исследование, проведенное вСША, включавшее 28000 новорожденных детей, подтвердило, что высокаяприбавка массы тела в первые 6 месяцев достоверно увеличивает рискожирения у детей в возрасте 7 лет (Нетребко, 2006).На сегодняшний день роль наследственности в генезе ожирения иметаболического синдрома (МС) не вызывает сомнений (Седлецкий, 2007).Известно, что риск ожирения у ребенка достигает 80%, если оно имеется уобоих родителей. Он составляет около 50%, если ожирением страдает толькомать, около 40% - при ожирении у отца, и примерно, 7–9% - при отсутствииожирения у родителей (Миняйлова, 2001). C помощью близнецовыхисследований установлено, что величина индекса массы тел (ИМТ), которыйявляетсянаиболееобъективным показателеможирения,на 40–70%определяется генетическими особенностями человека (Willer et al., 2008).116Ранее генетику ожирения рассматривали относительно моногенной илисиндромальной тучности (Walley et al., 2006).
Отправной точкой такогоподхода явилось открытие в 1994 году гормона пептидной природы –лептина, синтезируемого адипоцитами. Это открытие послужило толчкомдля идентификации многих генов, вовлеченных в регуляцию аппетита иувеличения жировой массы. Варианты моногенного ожирения встречаютсяредко и составляют не более 5%. Эти формы вызваны мутациями генов:лептина, рецептора лептина, конвертазы-1прогормона лептина, рецептора 4R– меланокортина и опиомеланокортина (Дедов, Петеркова, 2006).На сегодняшний день преобладает мнение, что природа ожирения иМС полигенна (Чазова и др., 2002; Ройтберг, 2007; Walley et al., 2006; Дедов,Петеркова, 2006; Баранов, 2009).Возникновение ожирения, как и любого другого МФЗ определяетсяналичием генов «предрасположенности» (Баранов, 2009).
Генетическойпредрасположенности отводят ведущую роль и в развитии МС. Считается,что вклад наследственности в МС составляет около 70%, в то время каксредовым факторам отводится только 30% (Подзолкова и др., 2006).Генетические факторы способствуют запуску основных звеньев патогенезаМС: инсулинорезистентность (ИР), висцеральному ожирению, которые самимогут быть причиной запуска цепи патологических реакций (Чазова и др.,2002).Возникновение ИР связывают с «поломками» на рецепторном ипострецепторном уровнях.
Исследования показывают, что наследования ИРявляется полигенным и может быть связано с мутациями генов инсулиновогорецептора 1, инсулина, гликогенсинтетазы, гормончувствительной липазы,β3-адренорецепторов,ангиотензин-превращающегофермента,липопротеинлипазы, фактора некроза опухолей-α, разобщающего протеина(UCP1), белков, передающих сигналы инсулина (Rad-белок, транспортерыглюкозы GLUT1, GLUT2, GLUT4) и др. (Дедов, Мельниченко, 2004; Мычка идр., 2009).117Генетическиобусловленнойявляетсядислипидемия,частовозникающая при МС и ИР. При атерогенной дислипидемии у детей частоопределяются Х2 аллель XbaI полиморфизма по гену АРОВ, Е4 аллель генаАРОЕ, S2 аллель SstI полиморфизма по гену АРОСIII и др. (Синицын и др.,2008).АГ и изменение уровня липидов являются ведущими факторами,ассоциированными как с ожирением, так и с метаболическим синдромом.Поэтомумногиевариантыгенов,значимовлияющиенаданныйпреморбидный фон (см. разделе 1.5.2) ассоциированы и с этимизаболеваниями.Полногеномные исследования ассоциаций позволили выявить многолокусов, ответственных за ожирение, таких как rs12517906-G (MGAT1),rs8050136-A (FTO), rs7561317-G (TMEM18), rs6499640-A (FTO), rs12970134A (MC4R) и другие (Thorleifsson et al., 2009).
С помощью метода GWASобнаружены и многочисленные генетические маркеры ИМТ более чем в 25локусах (rs1106683, rs2296465 rs10513097, rs1374489, rs10486301, rs1333026,rs10509361, rs10504368, rs947599 и др.) (Fox et al., 2005).Был так же проведен интегрированный генетико-эпигенетическийанализ предрасположенности к ожирению, который показал, что ключевымлокусом, ответственным за данную патологию является локус FTO (Bell etal., 2010; Wang et al., 2010).Технология«глубокого»секвенированиялокусов,связанныхсожирением и высоким ИМТ, показало, что промоторах и энхансерах геновFAAH и MGLL сосредоточены несколько редких вариантов, определяющихразвитие ожирения (O’Donnell, Nabel, 2011).1181.5.4. Заключение.
Общие гены-кандидаты, ассоциированные с рискомразвития гестоза, артериальной шипертензии и метаболическогосиндрома с ожирением.Подводя итог необходимо отметить, что для гестоза, АГ и МСОсуществует целый ряд общих генов. С одной стороны, это связано с тем, чтовсе эти заболевания в той или иной мере относятся к сердечно-сосудистойпатологии и, следвательно, a priory, имеют общие звенья патогенеза, то естьобщие генные сети.
С другой, следует напомнить, что основной массивмолекулярно-генетическихисследованийбылпроведенметодомфункционального картирования (см. 1.2.1-1.2.2), т.е. путем сравнения частоталлелейгенов,функциональнофизиологическимипроцессами,связанныхнарушенияссоответствующимикототрыхпредставлялосьнаиболее вероятным.Первыеисследованиягенетическойпредрасположенностикзаболеваниям сердца и сосудов в мире были проведены в начале 90-х годовпрошлого века в Санкт-Петербурге под руководством проф. Е.И. Шварца.Было показано, что полиморфизм генов метаболизма липидов и ренинангиотензиновойсистемыассоциированспредрасположенностьюкартериальной гипертензии, ИБС, ИМ и другим ССЗ (Нефедова, Шварц, 1998;Popov et al.,1996; Volkova et al.,1996, 1997; Obraztsova et al., 1998; Fomichevaet al.,2000).
Обстоятельные исследования молекулярныхоснов ССЗпроводятся и в НИИ медицинской генетики ТНЦ СО РАМН подруководством академика РАН В.П. Пузырева. Результаты изученияаллельных вариантов генов - кандидатов ССЗ, популяционные и этническиеособенности их частот суммированы в многочисленных статьях, обзорах имонографиях (Пузырев и др., 2005, 2007; Puzurev et al., 2010).В настоящее время известны сотни генов, ассоциированных с рискомсердечно-сосудистых заболеваний (O’Donnel, Nabel, 2011). В базе «данныхгенетических ассоциаций» («Genetic association database») ресурса NCBI(http://geneticassociationdb.nih.gov)даныссылкинаболеечем950119генетических маркеров, ассоциированных с болезнями сердца и сосудов(«Cardiovascular Diseases»).Выделяют несколько основных групп генов - кандидатов ССЗ:1.Гены, контролирующие метаболизм липидов.2.Гены регуляции артериального давления.3.Гены свертывания крови и фибринолиза.4.Гены молекулярных мессенджеров (сигнальных белков).5.Гены пролиферации клеток и апаптоза.6.Метаболизм углеводов.7.Гены ионных каналов.8.Гены метаболизма гомоцистеина.9.Гены структурной и функциональной организации миокарда.Наиболее значимые и изученные гены-кандидаты ССЗ приведены втаблице 1.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
