Диссертация (1144820), страница 18
Текст из файла (страница 18)
В исследовании финскихавторов (Oikonen et al., 2011) установлена ассоциация АГ с молекулярнымимаркерами, расположенными рядом с генами CYP17A1, ZNF652, NPPANPPB, ULK4 и ATP2B01.1.5.2.1. Ренин-ангиотензиновая и кинин-брадикининовая системы.Белковые продукты генов ренин-ангиотензиновой системы являютсяоднимиизсамыхважныхрегуляторовкровяногодавленияигомеостатической функции почки. Анатомической основой данной системыявляется гломерулярный аппарат почки, клетки которого выделяют в кровь109фермент ренин - продукт гена REN (Lifton et al., 2001; Naber et al., 2004).Последний, воздействуя на ангиотензиноген (продукт гена AGT), превращаетего в ангиотензин I.
Этот пептид в свою очередь служит субстратом дляангиотензинпревращающегофермента(продуктгенаACE),конвертирующего ангиотензин I в ангиотензин II. Ангиотензин II являетсябиологическиактивнымвеществомссильнымсосудосуживающимэффектом, повышающим артериальное давление.
Считают, что ангиотензинII играет важную роль в патогенезе АГ, увеличивая периферическоесосудистоесопротивление,атакжевызываетгипертрофиюлевогожелудочка (Naber et al., 2004).Известно, что под действием ангиотензинпревращающего ферментаувеличивается выработка гормона надпочечников - альдостерона, которыйприводит к усилению реабсорбции натрия в почечных канальцах.Ангиотензинпревращающий фермент также участвует в инактивациивазодилатирующего фактора - брадикинина (Naber et al., 2004).Исследования роли ренин-ангиотензинового каскада в генезе АГ всеещемалочисленныконтролирующихпроцесса.и,какотдельныеЕстественно,правило,звеньяподобныйкасаютсяэтогоанализединичныхсложногонегенов,биохимическихпозволяетсудитьомолекулярных причинах АГ. Поэтому используют такие методическиеподходы как мета-анализ, анализ гаплотипов и изучение ген-генныхвзаимодействий.В работе Мондри с соавторами (Mondry et al., 2005) проведен метаанализ ассоциации I/D полиморфизма по гену ACE и M235T полиморфизмапо гену AGT с АГ.
Показано, что I/D полиморфизм гена ACE не влияет напредрасположенность к АГ, которая обнаруживает ассоциацию с M-аллельюполиморфизма M235T в гене AGT. Именно M/M, но не T/T генотип оказалсяфактором риска АГ женщин. По всей вероятности, подобное противоречиепроистекает из того, что мета-анализ основан на объединении данныхразных исследований, в которых пациенты различаются по возрасту, полу,110клиническим параметрам, этнической принадлежности и многим другимпеременным. Поэтому значение данного метода для объективизациирезультатовгенетическоготестированиясцельювыяснениягенов«предрасположенности» пока весьма ограничено.Другим подходом в изучении ассоциаций является анализ гаплотипов,т.е.
сочетаний определенных мутаций внутри одного гена (Tsai et al., 2003;Zhu et al., 2003). Проведенное исследование ассоциации АГ с 6 мутациямигена AGT показало, что «надежно» с гипертензией ассоциирован толькогаплотип GGAGCC (аллель Т полиморфизма M235T) (Tsai et al., 2003).Наиболее точным и адекватным подходом при анализе ассоциацийявляется метод изучения ген-генных взаимодействий. Однако в большинствеисследований обычно изучаются только дигенные взаимодействия. Так,установлено, что индивидуумы с T-аллелью гена AGT, ассоциированной сгипертензией, чаще имеют I-аллель, чем D-аллель гена ACE.
В тоже времяналичие «ассоциации» аллелей гена AGT и его рецептора (AGTR1) у больныхс АГ, выявлено не было (Tsai et al., 2003; Zhu et al., 2003).1.5.2.1.1. Ренин.Ген ренин (REN) локализован на длинном плече 1-ой хромосомы влокусе 1q32. Он содержит 9 экзонов, имеет размер 12 т.п.о. Ренинкатализирует первый шаг в активации ренин-ангиотензинового каскада –превращение ангиотензиногена в ангиотензин I, участвуя, таким образом, врегуляции кровяного давления (“NCBI”; “Ensembl”; “Uniprot”; Dufour et al.,2000; Fu et al., 2000; Rupert et al., 2003).Существует несколько полиморфных локусов в гене REN (HindIII,Bgl1I, Dah1, MboI, HinfI полиморфные варианты).
Однако только для двух изних - Bgl1I, MboI - были показаны ассоциации с АГ (Frossard et al., 1986,1998, 1999; Masharani et al., 1988).1111.5.2.1.2. Рецептор 2 к брадикинину.Ген рецептора 2 к брадикинину (BDKRB2 илиBKR2) расположен надлинном плече 14-й хромосомы в локусе 14q32.1-q32.2, содержит 3 экзона, иоколо 39,5 т.п. размер транскрипта около 1,2 т.п.о. Брадикининовый рецепторучаствует в вазорелаксации сосудов, стимулируя выработку эндотелиальнойNO-синтазы и последующую генерацию NO (“NCBI”; “Ensembl”; “Uniprot”;Lung et al., 1997; Mukae et al., 2002; Dhamrait et al., 2003; Williams et al.,2005).На сегодняшний день известно два полиморфных варианта этого гена:замена в -58 позиции тимина на цитозин (-58T>C) и инсерция/делеция 9-тинуклеотидов в 1-ом экзоне (I/D полиморфизм). Показано, что у носителей T,и D-аллелей экспрессия гена выше, чем у носителей С или I-аллелей.Высокаяэкспрессиягена обуславливает появление большегочисларецепторов на клетку, а значит и более выраженную вазодилатацию.
В связис этим, ряд авторов полагает, что аллели C и I могут быть ассоциированы сАГ, а также с повышенными характеристиками выносливости у спортсменов(Mukae et al., 2002; Dhamrait et al., 2003).1.5.2.1.3. Другие гены ренин-ангиотензиновой системы.Полиморфизм других генов РАС также связан с риском развития АГ. Сповышенным уровнем артериального давления ассоциированы вариантыгенов ангиотензиногена (см.
п. 1.5.1.2.1), ангиотензинпревращающегофермента (п. 1.5.1.2.2), рецептора 1 к ангиотензину II (п. 1.5.1.2.3) рецептора2 к ангиотензину II (п. 1.5.1.2.4) и гена эндотелиальной NO синтазы (см. п.1.5.1.2.5).1.5.2.2. Метаболизм липидов.В риске развитии АГ липидам принадлежит, если не ведущую, товесьма значительная роль. Полиморфизм многих генов метаболизма липидовассоциирован с риском развитием АГ (Zuk et al., 2012). В частности, такая112ассоциация установлена для вариантов генов аполипопротеина E илипопротеин липазы (Mahley, Rall, 2000; Salah et al., 2009), описанных выше(см.
п. 1.5.1.3).1.5.2.3. Обмен гомоцистеина.Гипергомоцистенемия является одним из существенных факторовриска развития многих сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе и АГ(DeAngelo, 1997). Повышенный уровень гомоцистеина во многих случаяхсвязан с полиморфизмом гена 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (Xia etal., 2012). Важно отметить, что данные ассоциации установлены разнымиметодами: от классического анализа ассоциаций до метода GWAS иполногеномного секвенирования (Newton-Cheh, 2009; Johnson et al., 2011;Delles, Padmanabhan, 2012; Xia et al., 2012) (см. также п. 1.5.1.1.6).1.5.2.4. Бета-адренорецепторы. Ген β2 адренорецептора.Бета-адренорецепторыявляютсярецепторами,опосредующимидействие норадреналина на клетку через G-белок и аденилатциклазу,участвуя, в том числе, и в регуляции тонуса сосудов.
Кроме того, данныерецепторы являются важной терапевтической целью при лечении гипертонииβ2-агонистами (β2-адреномиметиками) короткого действия.Ген β2 адренорецептора (ADRB2) локализован на коротком плече 5-ойхромосомы в локусе 5q32, не содержит интронов, его размер - всего 2 т.п.о., атранскрипта - 2041 п.о. Он осуществляет передачу сигналов внутрь клеткичерез G белки (“Uniprot”; Lou et al., 2010).Наиболее изученными «маркерами» АГ в гене ADRB2 являютсяварианты 46A>G и 79C>G, приводящие к заменам в аминокислотнойпоследовательности в положении 16 и 27, соответсвенно (Arg16Gly иGlu27Gln).
Считается, что аллели 46G и 79G являются маркерамигипертензии (Gorshkova et al., 2010; Johnson et al., 2010), однако мета-анализ(включающий данные исследований образцов ДНК разных этносов и рас)113лишь частичный подтверждает вклад этих замен в развитие тяжелой формыгипертонии (Lou et al., 2010).1.5.2.5.Геныартериальнойгипертензии,установленныеметодомполногеномного скрининга ассоциаций.На сегодняшний день GWAS исследования несколько консорциумоввыполнены исключительно на взросых больных с АГ (Wang et al., 2011;Johnson et al., 2011; International Consortium for Blood Pressure Genome-WideAssociation Studies, 2011; Delles, Padmanabhan, 2012).Одно из первых подобных крупных исследований было проведено в2007 в Англии (WTCCC- Wellcome Trust Case Control Consortium, 2007). Егоитогом явились обнаружение двух значимых SNP, один и которых (rs7591163гена CCL20) ассоциирован с повышенным диастолическим давлением, авторой(rs3096277генакадхерина13(CDH13)-сповышеннымсистолическим артериальным давлением - САД (Levy, 2007, 2009).Значимость исследования полиморфизма по гену CDH13 была подтвержденаи в других исследованиях (Org, 2009).
Однако в них с повышением САД былсцеплен другой маркер этого гена - rs11646213.Крупное GWAS исследование, выполненное в 2009 году, выявилоассоциацию SNP в генах NT5C2 и MTHFR с повышенным САД (NewtonCheh, 2009). Позже значимость полиморфизма по гену MTHFR былаподтверждена в других работах (Johnson et al., 2011; Delles, Padmanabhan,2012).Важно отметить, что при исследовании методом GWAS получают нетолько ложноположительные, но и ложноотрицательные результаты, когдаранее «установленные» маркеры, не подтверждаются повторным GWASанализом.
Причину этого связывают с тем, что очень многие индивидуумы изразличных популяционных групп (которых включают в одно исследование)принимают антигипертонические лекарства, которые изменяют реальныезначения показателей АД, что затрудняет корректную выборку опытных и114контрольных когорт обследуемых индивидов (Johnson et al., 2011; Delles,Padmanabhan, 2012).1.5.2.6. Другие гены-кандидаты.Для поиска локусов, ответственных за повышенное артериальноедавление, используют так же и другие методы, в частности, «целевое»секвенирование участков генома (см.
раздел 1.3.3). Такой подход показал,что из 64 пациентов с АГ только три имели «функциональную мутацию» водном из трех секвенированных генов: NCCT, NKCC2 или ROMK (O’Donnell,Nabel, 2011).1.5.3. Метаболические болезни. Генетические факторы риска ожиренияи метаболического синдрома.Внастоящеевремяожирениеотноситсякчислусамыхраспространенных заболеваний в мире.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
