Диссертация (1144820), страница 15
Текст из файла (страница 15)
Ген фактора 2 свертывания крови (протромбина).Ген 2-го фактора свертывания крови (F2) локализован на длинномплече 11-ой хромосомы в локусе 1q21-q25 и содержит 14 экзонов. Основнаяфункция F2– превращение фибриногена в фибрин (“NCBI”; “Ensembl”; Poortet al., 1996).Мутация в гене коагуляционного фактора 2 (F2 20210G>A),локализованная в 3'-концевой нетранслируемой области гена, является однимизважныхфакторовгенетическиобусловленнойтромбофилии.Популяционная частота этой мутации составляет 2-3%. У носителей мутацииотмечается более высокий уровень протромбина, что и обусловливаетповышенную свертываемость крови (Poort et al., 1996; Kujovich, 2004).1.5.1.1.3. Ген β-субъединицы фибриногена.Ген фибриногена B (FGB) локализован на коротком плече 4-ойхромосомы в локусе 4q31.3, содержит 8 экзонов. Белок этого гена входит всостав фибриногена и является основным активатором клеточной агрегации(“NCBI”; “Ensembl”; Tybjarg-Hansen et al., 1997).В качестве генетического фактора тромбофилии рассматриваютполиморфизм -455G>A в гене β-субъединицы фибриногена.
Частота аллели Aдля населения Европы составляет около 5-10%. Результатом замены G на A вположении -455 в гене FGB является усиление процесса коагуляции в связиповышенным уровнем синтеза фибриногена у носителей аллели A (TybjargHansen et al., 1997).931.5.1.1.4. Ген гликопротеина 3a.Ген гликопротеина 3a (GP3a, или ITGB3, или GPIIIa) локализован накоротком плече 17-ой хромосомы в локусе 17q21.32. Он содержит 19экзонов, его размер составляет 91,6 т.п.о.
Гликопротеин 3a входит в составбелкового комплекса GP IIb/IIIa, который является рецептором дляфибриногена и других факторов, таких как Виллебранда и фибронектина(“NCBI”; “Ensembl”; Honda et al., 1995).Среди «дефектов» в гене гликопротеина 3a важную роль в усилениисвертывающихсвойствкровивследствиеповышеннойагрегациитромбоцитов играет замена 1565 Т>С.
Распространенность варианта С «аллели риска», в европейских популяциях составляет около 14% (Honda etal., 1995).1.5.1.1.5. Ген ингибитора активатора плазминогена 1 типа.Ген ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (PAI1 илиSERPINE1) локализован на коротком плече 7-ой хромосомы в локусе 7q22.1,содержит 9 экзонов, имеет размер 12,2 т.п.о. Белок PAI1 участвует внегативной регуляции фибринолиза, ингибируя начальную фазу даннойпротивосвертывающей систем.
Кроме того, известно, что ингибиторактиватора плазминогена также участвует в активации коагуляционногокаскада, взаимодействуя напрямую с фактором V свертывания крови(“NCBI”; Вашукова и др., 2011).Активность фермента во многом зависит от наличия генетическогополиморфизма, наиболее изученным вариантом которого является замена5G>4G, расположенная в –675 положении от стартовой точки транскрипцииданного гена.
Показано, что у носителей генотипа 4G/4G уровень PAI1 на 2530% выше, чем в норме (Зайнуллин и др., 2007; Вашукова и др., 2008). Порезультатам метаанализа данный полиморфизм является значимым маркеромгестоза (Zhao et al., 2013).941.5.1.1.6. Ген 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы.Ген MTHFR у человека расположен на коротком плече хромосомы 1(1p36.3). Он состоит из 11 экзонов длиной от 102 до 432 п.о. и интроновдлиной от 250 до 1500 п.о., один из интронов имеет длину 4200 п.о. ФерментМТГФР играет ключевую роль в метаболизме фолиевой кислоты (фолатныйцикл).Онвосстанавливаетметилтетрагидрофолата,5,10-метилентетрагидрофолатявляясьединственнымдо5-внутриклеточнымкатализатором реакции образования 5-метилтетрагидрофолата (фолиеваякислота).Однойизреакций,требующихналичия5,10-метилентетрагидрофолата и 5-метилгидрофолата, является синтез метионинаиз гомоцистеина (путь реметилирования в обмене гомоцистеина).
Именноснижение активности МТГФР – одна из важных причин накоплениягомоцистеина в организме и появлению гипергомоцистеинемии (DeAngelo,1997). Гипергомоцистеинемия оказывает неблагоприятное влияние намеханизмырегуляциисосудистоготонуса,обменалипидовикоагуляционного каскада. Эти патогенетические изменения, по-видимому,обуславливают большую частоту сердечно-сосудистых заболеваний на фоневысокого уровня гомоцистеина в плазме крови. В настоящее времягипергомоцистеинемиярассматриваетсявкачествефакторарискакардиопатологии, в том числе и гестоза.Наиболее изученным полиморфизмом по данному гену является заменацитозина на тимин в 677 положении, приводящая к снижению активностифермента.
Частота генотипа 677ТТ для населения Европы варьирует от 5%до 15% и увеличивается с запада на восток (Xia etal., 2012). В рядеисследований показано, что 677C>T полиморфизм по гену MTHFR являетсямаркером риска гестоза (Xia et al., 2012).951.5.1.2. Гены регуляции «артериального давления» и «эндотелиальнойдисфункции».Повышенное артериальное давление наряду с протеинурией являютсяосновными критериями диагноза «гестоз» (Айламазян, Мозговая, 2008).Причиной гипертонии могут быть различные факторы, но ведущимирегуляторами сосудистого тонуса, кровотока и артериального давленияявляются гены «артериального давления» и «эндотелиальной дисфункции»(Баранов, 2009).1.5.1.2.1.
Ангиотензиноген.Ген ангиотензиноген (AGT) локализован на длинном плече 1-ойхромосомы в локусе 1q42.2, содержит 5 экзонов, имеет размер 12 т.п.о.Ангиотензиноген является субстратом для ренина, который превращает его вангиотензин 1 (Procopciuc et al., 2002).В гене ангиотензиногена определяют более 30-ти полиморфныхвариантов (Liljedahl et al., 2003; Kurland et al., 2004). Наиболее изученнымиявляются варианты M235T и T174M.
Для полиморфизма M235T (заменатреонина на метионин) показана связь Т-аллели и генотипа T/T сповышенным уровнем артериального давления (Giner et al., 2000; Pereira etal., 2002; Tsai et al., 2003; Mondry et al., 2005; Fox et al., 2005). Носители Таллели имеют повышенный уровень ангиотензина I в крови (15-20%), чтоявляется одним из факторов риска сердечно-сосудистой патологии. ОднакоM235T (замена 704T>C во 2-м экзоне) не влияет на функцию белка. Каквыяснили, ее корреляция с повышением уровня ангиотензина I в кровиобъясняется существованием сцепления этой аллели с другим полиморфнымвариантом (А), находящимся в промоторной области гена (-6G>A) (Tsai et al.,2002; Mondry et al., 2005).В последних исследованиях показано, что полиморфизм M235T генаAGT связан не только с повышенным артериальным давлением, но и сгестозом.
Метаанализ 31-го исследования на более 2555 пациентах с гестозом96и 6114 в контроле подтвердил ассоциацию генотипа T/T по гену AGT сданной патологией (Lin et al., 2012).1.5.1.2.2. Ангиотензинпревращающий фермент.Ген ангиотензинпревращающего фермента (ACE) локализован надлинном плече 17-ой хромосомы в локусе 17q23. Он содержит 26 экзонов,его размер составляет 45 т.п.о. АСЕ превращает ангиотензин I в ангиотензинII, а также инактивирует брадикинин.Полиморфизм в гене АСЕ обусловлен, прежде всего, инсерционноделеционным(I/D)ДНК-полиморфизмомв16-оминтроне-наличие/отсутствие Alu повтора. Показано, что уровень АСЕ в сывороткездоровых людей, гомозиготных по D-аллели (30% людей имеют генотипD/D) в два раза выше, чем у гомозиготных по I-аллели (23% всей популяциилюдей) и имеет среднее значение у гетерозигот (47%).
Следовательно,инсерция Alu повтора приводит к пониженной экспрессии гена АСЕ. ОднакоI/D полиморфизм не является функциональным. Показано его сцепление сполиморфизмом G2350A в 17 экзоне, так же влияющим на уровень белка вплазме крови (Igbal et al., 2004). Изучению I/D полиморфизма гена ACE убольных артериальной гипертензии посвящено много работ, результатыкоторых неоднозначны (Popov et al.,1996; Obraztsova et al., 1998; Chistiakov etal., 1998; O'Donnel et al., 1998; Fornage et al., 1998; Dzida et al., 2001; Tamakiet al., 2002; Yu et al., 2003; Brazhnik et al., 2003; Tsai et al., 2003; Safar et al.,2004; Minushkina et al., 2005).
В большинстве исследований достоверныхразличий частот аллелей этого полиморфизма у больных АГ по сравнению сконтрольной группой не обнаружено (Popov et al.,1996; Tamaki et al., 2002;Yu et al., 2003). Однако в ряде исследований показано, что у мужчин сгенотипом D/D уровень АД несколько выше по сравнению с таковым пригенотипе I/I. У женщин ассоциации I/D полиморфизма с уровнем АДпоказано не было (Obraztsova et al., 1998; O'Donnel et al., 1998; Fornage et al.,1998).97Противоречивые данные получены и при изучении ассоциации I/Dполиморфизма гена АСЕ с гестозом.
Некоторые исследования подтверждаютнеравновесие по сцеплению между генотипом D/D и заболеванием, другиетаких корреляций не находят (Shaik et al., 2011; Zhong et al., 2012; Atalay etal., 2012)1.5.1.2.3. Рецептор 1 к ангиотензину II.Ген рецептора 1 к ангиотензину II (AGTR1) локализован на длинномплече 3-й хромосомы в локусе 3q24, содержит 5 экзонов, его размер 55 т.п.о.Основная функция - связывание ангиотензина II и передача сигналавазоконстрикции и пролиферации гладкомышечным клеткам (Benetos, Safar,1996).Наиболее изученным вариантом гена рецептора 1 к ангиотензиногенуявляется замена аденина на цитозин в позиции 1166 (1166А>С) (Hilgers et al.,1999; van Geel et al., 2000; Nalogowska-Glosnicka et al., 2000; Chistiakov et al.,2000).
Показано, что С-аллель и С/С генотип ассоциированы с повышеннымуровнем артериального давления (Spiering et al., 2000). Однако данныйполиморфизм не является функционально значимым – он сцеплен с -810T>Aвариантом в промоторной области, влияющим на присоединение GATAсвязывающих транскрипционных факторов (Su et al., 2004). Во многихисследованиях была показана ассоциация генотипа С/C по гену AGTR1 спредрасположенностью к артериальной гипертензии (Nalogowska-Glosnickaet al., 2000; Dzida et al., 2001; Jones et al., 2003; Henskens et al., 2003). Однаков других исследованиях такая ассоциация не была выявлена (Kikuya et al.,2002).Исследованиянаследственнойпредрасположенности к развитиюгестоза выявили семь маркеров в гене AGTR1, ассоциированных с болезнью.Однако такая ассоциация была характерна не для всех этнических групп.Метаанализ 10 популяций по наиболее изученному в данном гене98полиморфизму 1166А>С подобную ассоциацию не подтвердил (Akbar et al.,2009; Zhao et al., 2012).1.5.1.2.4.