Диссертация (1144820), страница 14
Текст из файла (страница 14)
Факторами риска гестоза являютсясердечно-сосудистые заболевания (артериальная гипертония), заболеванияпочек, печени, желудочно-кишечного тракта, эндокринные нарушения(ожирение,сахарныйдиабет),аутоиммунныезаболевания(антифосфолипидный синдром), хронические инфекции, многоплоднаябеременность,возраст,социальныйстатус,генетическая87предрасположенность (Репина, 2005; Радзинский, Галина, 2007; Айламазян,Мозговая, 2008, Баранов, 2009).Многочисленныенаблюдениясвидетельствуютоважнойролинаследственного компонента в этиологии и патогенезе гестоза. Еще в 1960году были опубликованы результаты систематического исследования гестоза,осложненного гипертензией, в парах «мать-дочь».
Было показано, что 28%дочерей, родившихся от матерей с гестозом, так же имели это заболевание(Вашукова и др., 2008). Повышенная частота гестоза была зарегистрирована усестер, дочерей и даже внучек тех женщин, которые ранее сами болелигестозом (Chesley, 1986). Более того, если оба родителя родились отосложненной гестозом беременности, вероятность гестоза у их дочерейдостоверно возрастала по сравнению с контрольной группой (Esplin et al.,Согласно2001).некоторымнаблюдениям,наследственнаяпредрасположенность к гестозу передается, как по женской, так и по мужскойлиниям(Arngrimsson et al., 1990).СогласномноголетнимисследованиямС.Фишер(Fisher,2004),нарушения васкуляризации при имплантации и плацентации являютсяосновным и первичным звеном патогенеза заболевания.
В соответствии схорошообоснованнойгипотезойнарушенияплацентациивозникаютвторично и являются следствием ошибок экспрессии генов, ответственных заваскуляризацию имплантирующейся яйцеклетки (VEGF- эндотелиальныйростовой фактор сосудов) и плацентации (PIGF – плацентарный ростовойфактор), а так же их рецепторов (VEGFR) (Bdolah et al., 2005). Важная роль впроцессах васкуляризации отводиться антиангиогенному фактору sFtl1 –аберрантному продукту сплайсинга гена VEGFR, который, находится всыворотке крови матери, нейтрализует и вызывает дефицит факторовнормального ангиогенеза плаценты VEGF и PlGF. Следствием блокаангиогенезаявляютсяэкспрессиигенованомальнаяангиогенезаиплацентация,гипоксия,эндотелиальнаяугнетениедисфункция,припрогрессировании которой развивается клиническая картина гестоза.88Мнения различных исследователей о наследственных причинахразвития гестоза сильно варьируют.
Одни из них придают большое значениематеринским факторам риска. Другие считают, что геном плода существенновлияет на развитие данной патологии. Однако, по общему мнению,ключевым звеном в патогенезе гестоза являются нарушения взаимодействиепродуктов геномов матери и плода через плацентарный барьер (Williams,Pipkin, 2011).Общий вклад наследственных факторов в патогенез гестоза оцениваютприблизительно в 55% (Вашукова и др., 2008; Williams, Pipkin, 2011). Рядисследователей полагают, что в основе генетической составляющей гестозалежит аномальное функционирование плаценты (изменения профиляэкспрессии некоторых генов, неблагоприятные эпигенетические факторы),другие связывают риск заболевания с «дефектами» материнских генов.Имеются данные, что болезнь вызвана изменением в балансе «работы»геномов плода и матери (Баранов, 2009; Баранов, Айламазян, 2009; Williams,Pipkin, 2011).
Не исключено, что развитие заболевание происходит из-заизменения экспрессии генов микроРНК (Enquobahrie et al., 2011; Gunel et al.,2011). Наиболее интригующим в настоящее время остается вопрос о том,какие из этих нарушений являются первичными.В поддержку вклада материнских генов в риск развития гестозасвидетельствуют результаты многочисленных ассоциативных исследований.Эту же точку зрения подтверждают результаты близнецовых исследований(Williams, Pipkin, 2011).
Кроме того, основная гипотеза патогенеза гестозабазируетсянанарушенияхпроцессовваскуляризациивпроцессеимплантации и плацентации как первичного звена патогенеза заболевания(Fisher, 2004).В пользу фето-плацентарной гипотезы гестоза также свидетельствуютмногие факторы. Во-первых, гестоз является заболеванием, характернымисключительно для беременных женщин (Айламазян, Мозговая, 2008). Вовторых, существуют многочисленные данные, свидетельствующие о влиянии89генома отца на заболевание – преэклампсия развивается чаще, когда отецбудущего ребенка родился после осложненной гестозом беременности(Williams, Pipkin, 2011).
В-третьих, влияние генома плода на даннуюпатологию подтверждает импритинг некоторых генов плода (Williams,Pipkin, 2011).В настоящее время выделяют 393 гена-кандидата риска развитиягестоза (http://www.HuGENavigator.net). К ним относят гены различныхсистем: свертывания крови и фибринолиза, ренин-ангиотензиновой, функцииэндотелия и ангиогенеза, иммунной и эндокринной, детоксикации иоксидативного стресса, липидного обмена (Chikosi et al., 2000; Kim et al.,2001; Plummer et al., 2004; Lin, August, 2005; Chappell et al., 2006; Зайнуллин,2007; Баранов, 2009; Баранов, Айламазян, 2009; Fitzpatrick et al., 2009; Akbar,2009; Williams, Pipkin, 2011; Roten et al., 2011).
Гены гестоза картированы наразличных хромосомах. Неравновесие по сцеплению найдено для даннойпатологии найдено в отношении локусамов на 2 хромосоме (2p.11, 2p.13,2p.22, 2p.25, 2q22), на 9 хромосоме (9p.13), на 10 хромосоме (10q21), а такжена регионамх хромосом 4, 5, 12, 22 и других (Oudejans et al., 2007; Williams,Pipkin, 2011). Хромосомная локализации «маркеров гестоза» показана на рис.12.Одним из наиболее достоверных локусов гестоза является областькороткого плеча второй хромосомы 2 (2q22). В 2009 г было установленонеравновесие по сцеплению между гестозом и геном из области 2q22 рецептором активина ACVR2A (Fitzpatrick et al., 2009). Было показано так же,что пять SNP (rs10497025, rs13430086 и LF004, LF013, LF020) этого генаассоциированы с преэклампсией (Fitzpatrick et al., 2009).
В последующихмасштабных исследованиях норвежских авторов, ассоциация локуса ACVR2A(rs1424941,rs1014064,rs2161983,rs3768687)сгестозомполучилаподтверждение (Roten et al., 2009). Однако, в некоторых работах финских ироссийских авторов ассоциация гена ACVR2A с гестозом не подтвердилась(Lokki et al., 2011; Ворожищева и др., 2013). Остается неизвестным, в какой90мере эти различия отражают популяционные и этнические особенностигеномов, а в какой особенности патогенетических механизмов этогозаболевания.Рисунок 12. Хромосомные локусы, сцепленные с риском развитиягестоза (по Zintzaras et al., 2006).Следует отметить, что функция гена ACVR2A хорошо соответствуетизвестным патофизиологическим механизмам гестоза. Он кодирует белок,участвующий в клеточной дифференцировке, пролиферации и апоптозе,регулируетремоделированиеспиральныхартерий,дифференцировкутрофобласта и его инвазию в децидуальную ткань матери (Fitzpatrick et al.,2009).Далее будут кратко рассмотрены основные группы генов-кандидатов,ассоциированных с развитием гестоза.1.5.1.1.
Гены «тромбофилии».Исследования последних лет отчетливо свидетельствуют о том, чторазвитие беременности зависит от особенностей системы свертывания крови.91Беременность сопровождается важными перестройками данной системы:увеличивается содержание всех коагуляционных факторов (F1, F2, F5, F7, F8,F9, F12), снижается активность естественных ингибиторов свертываниякрови (антитромбина III, протеина С, протеина S), снижается активностьфибринолитическойсистемы,отмечаетсятенденциякповышениюадгезивных и агрегационных свойств тромбоцитов.
Все эти изменения носятадаптивный характер. Они важны для эффективной имплантации яйцеклетки,а также адаптации материнского организма к появлению маточноплацентарного круга кровообращения и направлены на уменьшениекровопотери во время родоразрешения (Зайнулина и др., 2005).К настоящему времени выявлен целый ряд дефектов в генах системысвертывания крови, которые могут приводить к дисбалансу междукоагуляционными и протисвертывающими процессами (Lane et al., 2000).Среди них особое значение придают дефектам, которые способствуютувеличениюкоагуляциикрови.Предполагается,чтоналичиетакихгенетических дефектов может приводить к гиперкоагуляциии, и тем самымпровоцировать развитие многих акушерских осложнений, в т.ч.
и гестоза(Зайнулина и др., 2005; Макацария и др., 2006; Kupferminc, 2005).1.5.1.1.1. Ген фактора 5 свертывания крови.Ген 5-го фактора свертывания крови (F5) локализован на короткомплече 1-ой хромосомы в локусе 1q21-q25. Он содержит 25 экзонов, и егоразмер составляет 73,4 т.п.о. Основная функция F5 – превращениепротромбина в тромбин (“NCBI”; “Ensembl”; Вашукова и др., 2008).Наиболее значимой и частой формой наследственной тромбофилииявляется мутация Лейден (1691G>A ) в гене коагуляционного фактора 5В F5.В гетерозиготном состоянии эта мутация встречается у 2-6% европейцев.Замена 1691G>A в гене F5 приводит к аминокислотной замене аргинина наглутамин в положении 506 (Arg506Gln), в месте главного сайта расщепленияF5 активированным протеином С (АПС), вследствие чего может развиваться92резистентность к АПС, увеличиваться скорость образования тромбина, что, вконечном счете, ведет к усилению прокоагуляционных свойств крови(Вашукова и др., 2008).1.5.1.1.2.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
