Главная » Просмотр файлов » Диссертация

Диссертация (1144820), страница 16

Файл №1144820 Диссертация (Генетические и средовые факторы риска развития гестоза у женщин, артериальной гипертензии и метаболического синдрома у детей) 16 страницаДиссертация (1144820) страница 162019-06-29СтудИзба
Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 16)

Рецептор 2 к ангиотензину II.Ген рецептора 2 к ангиотензину II (AGTR2) локализован на длинномплече Х хромосомы в локусе Xq22-q23, имеет 3 экзона и размер в 3,8 т.п.о.AGTR2 так же, как и AGTR1 участвует в ангиотензин II опосредованныхреакциях, но является его антагонистом - опосредует вазодилататорнуюфункцию:натрийуретическоедействие,высвобождениеNOипростациклина, и антипролиферативное действие.Наиболее изученным вариантом в гене AGTR2 является заменацитозина на аденин в позиции 3123 (Herrmann et al., 2002; Jin et al., 2003;Jones et al., 2003a). Данный полиморфизм сцеплен с вариантом +1675G>A винтроне 1, влияющим на старт транскрипции.

Показана ассоциация аллели3123А гена AGTR2 с гипертензией у женщин (Jones et al., 2003a).Согласнонемногочисленнымпубликациямнекоторыевариантыданного гена: генотип A/A (варианта 4599C>A) и генотип G/G (варианта1675G>A) ассоциированы с гестозом (Akbar et al., 2009; Zhou et al., 2013).1.5.1.2.5.

Эндотелиальная NO синтаза.Ген эндотелиальной NO синтаза (NOS3) локализован на короткомплече 7-й хромосомы в локусе 7q36.1, содержит 27 экзонов (из которых 26кодирующих) имеет размер 23,5 т.п.о. NO эндотелиальная синтаза являетсяважным компонентом регуляции тонуса кровеносных (Radomski et al., 1993;Searle et al., 1992) и лимфатических сосудов, а также тромбообразования.ИзвестнонесколькомутацийвгенеNOS3,однаизних-однонуктеотидная замена в промоторной части гена (-786T>C). Эта заменаприводит к значительному угнетению промоторной активности гена и,соответственно, к снижению синтеза эндотелиального NO, что может влиятьна состояние гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Снижение синтеза99эндотелиального NO при замене Т на С в положении -786 является факторомриска спазма коронарных артерий (Nakayama et al., 1999; Rossi et al., 2003).Полиморфизм 894G>T в 7 экзоне гена NOS3 (маркер rs1799983) приводит кзамене глутамина на аспарагин в 298 позиции белка, следствием чегоявляются уменьшение концентрации окиси азота в кровяном русле, иснижениевазодилатации(Radomski,1997).Moncada,Длявышеперечисленных вариантов этого гена, а также варианта 4а/4b показанаассоциация и с гестозом (Малышева и др., 2003).1.5.1.3.

Гены «метаболизма липидов».В 70-80% случаев гестоз развивается на фоне предшествовавшихсердечно-сосудистых заболеваний (артериальная гипертензия), заболеванийпочек, печени, желудочно-кишечного тракта, эндокринных нарушений(ожирение, сахарный диабет), аутоиммунных (антифосфолипидный синдром)(Репина, 2005; Радзинский, Галина, 2007; Айламазян, Мозговая, 2008).Причем сахарный диабет и ожирение являются наиболее частымизаболеваниями, сочетанными с гестозом.

Ведущим фактором риска развитияданных патологий является изменение метаболизма липидов, которое многиерассматривают и как возможную причину развития гестоза (Айламазян,Мозговая, 2008).1.5.1.3.1. Ген липопротеинлипазы.Ген липопротеинлипазы (LPL) локализован на длинном плече 8-йхромосомы в локусе 8p21.3, содержит 10 экзонов и имеет размер 30 т.п.о.LPLэкспрессируетдваосновныхтранскрипта3,4и3,8т.п.о.Липопротеинлипаза - ключевой фермент метаболизма липидов. Она являетсяосновнымкомпонентомтриглицерид-насыщенныххиломикроновилипопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП).Известны несколько значимых замен в гене LPL.

Больше всего изученаточечная замена 1595C>G (Ser447Stop), которая приводит к образованию100стоп-кодона на месте серина-447, и, таким образом, синтезируетсясокращённая копия фермента. Показано, что мутация 1595C>G являетсямаркером риска инфаркта (Shimo-Nakanishi et al, 2001). Также обнаружено,что аллель G связана со снижением уровня триглицеридов. Генотип С/Cсвязан с повышенным риском развития АГ (Salah et al., 2009).Липопротеинлипаза является одним из основных генов, полиморфныеварианты которого ассоциированны с гестозом (Buurma et al., 2013).Наибольшее число работ показывает ассоциацию заболевания с заменой G наC в промоторной области гена (позиция -93) (Pappa et al., 2011).1.5.1.3.2. Ген аполипопротеина E.Ген аполипопротеина E (APOE) локализован на коротком плече 19-йхромосомы в локусе19q13.32, содержит 10 экзонов, имеет размер 3,6 т.п.о.АпоЕ является одним из ключевых белков метаболизма липопротеинов ихолестерина,участвуетвобразованииисекрециилипопротеинов,обеспечивает связывание липопротеинов с рецепторами липопротеиновнизкой плотности (ЛПНП) инициирует их захват и удаление из крови(Mahley, 1988; Beisiegel et al., 1989).

ЛПНП переносят в организмехолестерин, и их повышенный уровень может вызывать жировые отложенияв стенках сосудов (как правило, в артериях), что в свою очередь влияет наартериальное давление.Полиморфизм гена APOE был впервые описан Утерманном и др.(Utermann et al., 1980) на основании результатов изоэлектрическогофокусирования делипидированных ЛПОНП (липопротеины очень низкойплотности).

По общепринятой классификации выделяют три аллели генаAPOE: E2, E3 и E4, наличие которых обусловлено нуклеотидными(аминокислотными) заменами в положениях 388T>C (Cys112Arg) и 526C>T(Arg158Cys). Показано, что аллель Е4 является фактором риска развитиясердечно-сосудистых заболеваний у жителей Европы и евроамериканцев(Mahley, Rall, 2000). У носителей генотипа Е2/Е3 в два раза реже, чем у101носителейдругихкомбинацииаллелейнаблюдаетсяповышениедиастолического АД>90 мм. рт. ст.

Однако, носители аллели Е2 и генотипаЕ2/Е3 в отличие от носителей аллели Е4 реже имеют повышенный индексатерогенности.Несмотря на то, что из данных литературы известно, что полиморфизмгена APOE ассоциирован и с гестозом (Nagy et al., 1998), в большинстветаких работ прослеживается связь не столько с самим заболеванием, сколькос изменениеями уровня липидов у больных (Francoual et al., 2003).1.5.1.4.

Гены гестоза, выявленные с помощью метода полногеномныхскрининга ассоциаций.В одном из исследований, выполненных методом GWAS, показано, чтомаркером преэклампсии является делеция (CNV полиморфизм) региона19q13.31, включающая ген PSG11 (Zhao et al., 2012). Несмотря на то, что генPSG11 кодирует один из гликопротеинов, который синтезируется всинцитиотрофобластеплацентывовремябеременности,данныйполиморфизм вряд ли может быть значимым маркером гестоза (так как былвыявлен только у пяти из 169-ти пациентов и у одного из 114-ти контроля).

Вэтойжеработе быливыявлены четыреSNP, ассоциированные спреэклампсией, в генах KIAA1239, ESRRG, LMCD1, IFLTD1. Однако«невысокие» значения «p» (>1*10-8) не позволяли предполагать значимыйвклад выявленных вариантов в патогенез заболевания (Zhao et al., 2012). Висследовании, проведенном автралийскими учеными, показано, что наиболеезначимыми маркерами гестоза являются SNP (rs7579169, rs12711941,rs7576192), находящиеся вблизи гена ингибина β в районе локуса 2q14.2(Johnson et al., 2012).

Авторы подтвердили вклад этих замен дальнейшимресеквенированием области гена INHBB+ 500 т.п.о. и анализом экспрессиимРНКданногорегиона.ОднакопоследующаярепликацияGWASисследований на норвежской и финской популяциях не подтвердила вкладэтих трех SNP в патологию гестоза (Johnson et al., 2012).1021.5.1.5. Изменение уровня микроРНК.Помимо рассмотренных структурных генов, ответственных за синтезопределенных белков, в качестве факторов риска гестоза недавно былиисследованы и регуляторные микроРНК (miRNA). МикроРНК – это классмалых некодирующих РНК, которые имеют длину около 21-24 нуклеотидов.Эти РНК играют важную роль в регуляции трансляции и деградации мРНК.Регуляция осуществляется путем связывания микроРНК с частичнокомплементарными сайтами в нетранслируемых участках мРНК, благодарячему и происходит ингибирование трансляции. Имеются сведения овзаимодействии микроРНК непосредственно с ДНК в процессе РНКзависимого метилирования ДНК, одного из ключевых механизмов репрессиигенов (Gunel, 2011).ИсследованиямикроРНКпоказалиихважнуюрольвжизнедеятельности организма, включая (эмбриональное развитие, иммунныйответ, апоптоз, канцерогенез, клеточный метаболизм, ответ на оксидативныйстресс и многое другое) (Mayor-Lynn, 2011; Gunel, 2011).

Имеются данные иоб участии микроРНК во многих физиологических процессах, связанных сбеременностью. Так, miRNA-200 совместно с белками ZEB1, ZEB2, ипрогестероном контролирует начало и силу схваток (Renthal, 2010).Идентифицированооколо20плацентарныхмикроРНК,которыеприсутствуют в плазме крови во время беременности и исчезают послеродоразрешения (Kotlabova, 2011). Однако значение этих микроРНК длябеременности пока не установлено.При патологических состояниях часто отмечаются существенныеизменения профиля экспрессии различных микроРНК.

В частности,обнаружено, что показатели уровня трех микроРНК (miR-451 (p <0,0002),miR-199a-3p (p <0,0027) и miR-195 (p <0,0046) у больных с гестозомдостоверно отличаются от таковых у беременных женщин контрольнойгруппы (Gunel, 2011).103Изучение уровня микроРНК требует применения новых технологий.Причемихиспользованиевозможностями,сколькопродиктованонеобходимостьюнестолькотехническимиодномоментнофиксироватьмножественные изменения в клетках и тканях для анализа возможныхнарушений метаболизма, ведущих к МФЗ.В настоящее время для детекции уровня микроРНК используютмикрочиповые технологии, метод ПЦР «в реальном времени» и методполногеномного секвенирования.Необходимо отметить, что популярная на рубеже XX и XXI вековтехнология микрочипов постепенно уступает свою ведущую роль в изучениитранскрипционных профилей методам ПЦР «в реальном времени» и NGSсеквенированию.

Отчасти это объясняется более низкой чувствительностьюмикрочиповой технологии (Fu et al., 2013). С другой стороны, имеет место, итенденция рассматривать ПЦР «в реальном времени» лишь как методверификацииданных,полученныхспомощьюполногеномногосеквенирования (Wang et al., 2009; Fu et al., 2013).

Последнее связяно с тем,что NGS секвенирование является не только высокопроизводительнойтехнологией, но и обладает высокой точностью анализа.Среди технологий секвенирования следующего поколения наилучшимподходом для скрининга профиля малых РНК является метод идентификациинуклеотидных замен на секвенаторе «Ion Torrent» компании Life technologies,основанный на использовании «эффекта» полупроводниковой платформы(Wang et al., 2009).Таким образом, выяснение роли микроРНК, ее качественного состава иколичественных особенностей, установление взаимосвязи между уровнеммикроРНК и первичной последовательностью ДНК является одной изактуальных задач для понимания механизмов развития гестоза.1041.5.1.6. Эпигенетические маркеры риска развития гестоза.На сегодняшний день проведены единичные исследования поизучению характера метилирования ДНК в тканях плаценты при гестозе.Впервые о различияхв уровне метилирования былосообщеновисследовании Челби с коллегами (Chelbi et al., 2007).

Характеристики

Список файлов диссертации

Генетические и средовые факторы риска развития гестоза у женщин, артериальной гипертензии и метаболического синдрома у детей
Свежие статьи
Популярно сейчас
Как Вы думаете, сколько людей до Вас делали точно такое же задание? 99% студентов выполняют точно такие же задания, как и их предшественники год назад. Найдите нужный учебный материал на СтудИзбе!
Ответы на популярные вопросы
Да! Наши авторы собирают и выкладывают те работы, которые сдаются в Вашем учебном заведении ежегодно и уже проверены преподавателями.
Да! У нас любой человек может выложить любую учебную работу и зарабатывать на её продажах! Но каждый учебный материал публикуется только после тщательной проверки администрацией.
Вернём деньги! А если быть более точными, то автору даётся немного времени на исправление, а если не исправит или выйдет время, то вернём деньги в полном объёме!
Да! На равне с готовыми студенческими работами у нас продаются услуги. Цены на услуги видны сразу, то есть Вам нужно только указать параметры и сразу можно оплачивать.
Отзывы студентов
Ставлю 10/10
Все нравится, очень удобный сайт, помогает в учебе. Кроме этого, можно заработать самому, выставляя готовые учебные материалы на продажу здесь. Рейтинги и отзывы на преподавателей очень помогают сориентироваться в начале нового семестра. Спасибо за такую функцию. Ставлю максимальную оценку.
Лучшая платформа для успешной сдачи сессии
Познакомился со СтудИзбой благодаря своему другу, очень нравится интерфейс, количество доступных файлов, цена, в общем, все прекрасно. Даже сам продаю какие-то свои работы.
Студизба ван лав ❤
Очень офигенный сайт для студентов. Много полезных учебных материалов. Пользуюсь студизбой с октября 2021 года. Серьёзных нареканий нет. Хотелось бы, что бы ввели подписочную модель и сделали материалы дешевле 300 рублей в рамках подписки бесплатными.
Отличный сайт
Лично меня всё устраивает - и покупка, и продажа; и цены, и возможность предпросмотра куска файла, и обилие бесплатных файлов (в подборках по авторам, читай, ВУЗам и факультетам). Есть определённые баги, но всё решаемо, да и администраторы реагируют в течение суток.
Маленький отзыв о большом помощнике!
Студизба спасает в те моменты, когда сроки горят, а работ накопилось достаточно. Довольно удобный сайт с простой навигацией и огромным количеством материалов.
Студ. Изба как крупнейший сборник работ для студентов
Тут дофига бывает всего полезного. Печально, что бывают предметы по которым даже одного бесплатного решения нет, но это скорее вопрос к студентам. В остальном всё здорово.
Спасательный островок
Если уже не успеваешь разобраться или застрял на каком-то задание поможет тебе быстро и недорого решить твою проблему.
Всё и так отлично
Всё очень удобно. Особенно круто, что есть система бонусов и можно выводить остатки денег. Очень много качественных бесплатных файлов.
Отзыв о системе "Студизба"
Отличная платформа для распространения работ, востребованных студентами. Хорошо налаженная и качественная работа сайта, огромная база заданий и аудитория.
Отличный помощник
Отличный сайт с кучей полезных файлов, позволяющий найти много методичек / учебников / отзывов о вузах и преподователях.
Отлично помогает студентам в любой момент для решения трудных и незамедлительных задач
Хотелось бы больше конкретной информации о преподавателях. А так в принципе хороший сайт, всегда им пользуюсь и ни разу не было желания прекратить. Хороший сайт для помощи студентам, удобный и приятный интерфейс. Из недостатков можно выделить только отсутствия небольшого количества файлов.
Спасибо за шикарный сайт
Великолепный сайт на котором студент за не большие деньги может найти помощь с дз, проектами курсовыми, лабораторными, а также узнать отзывы на преподавателей и бесплатно скачать пособия.
Популярные преподаватели
Добавляйте материалы
и зарабатывайте!
Продажи идут автоматически
6360
Авторов
на СтудИзбе
310
Средний доход
с одного платного файла
Обучение Подробнее