Диссертация (1144820)
Текст из файла
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждениевысшего образования «Санкт-Петербургский государственный университет»Федеральное государственное бюджетное научное учреждение«Научно – исследовательский институт акушерства, гинекологии ирепродуктологии им. Д.О.Отта»__________________________________________________________________На правах рукописиГлотов Андрей СергеевичГЕНЕТИЧЕСКИЕ И СРЕДОВЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯГЕСТОЗА У ЖЕНЩИН, АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ИМЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ДЕТЕЙ03.02.07 – генетикаДиссертация на соискание ученой степенидоктора биологических наукНаучный консультант:Чл.-корр. РАН, профессор,доктор медицинских наукВ.С.БарановСанкт-Петербург20171ОГЛАВЛЕНИЕСПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.12ВВЕДЕНИЕ.24ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.401.1.Факторырискамультифакторных(комплексных) 40заболеваний.1.1.1.Наследственнаясоставляющаямультифакторных 40заболеваний.1.1.2.
Генетический полиморфизм.421.1.3. Однонуклеотидные замены.421.1.4. Экзогенные факторы риска мультифакторных заболеваний и 43эпигенетическая регуляция экспрессии генов.1.1.5. Заключение.1.2.45Методы картирования генов-кандидатов мультифакторных 45заболеваний.1.2.1. Основные подходы.451.2.2. Анализ функциональных ассоциаций.471.2.3. Полногеномный анализ ассоциаций и сцепления.491.2.4. Полногеномное секвенирование.511.2.5. Анализ транскриптома.521.2.6. Анализ эпигенома.531.2.7. Генные сети и компьютерная геномика.541.2.8. Системно-генетический подход.561.2.9. Заключение.571.3.Методы детекции мутаций.571.3.1. ДНК-биочипы.591.3.1.1.
Типы биочипов.591.3.1.2. Биочипы «низкой плотности».601.3.1.3. Биочипы «высокой плотности».631.3.1.4. Заключение.6321.3.2. Технология полногеномного секвенирования.631.3.3. Заключение.661.4.Методы и подходы для оценки риска наследственной 66предрасположенности к мультифакторным заболеваниям.1.4.1. Межгенные взаимодействия.661.4.2. Эффекты эпистаза.681.4.3. Генетика количественных признаков и оценка риска 69мультифакторных заболеваний.1.4.4.
Биоинформатический подход. Анализ генных сетей.711.4.5. Оценка индивидуального риска с помощью математической 74статистики.1.4.6. Математическое моделирование признаков (заболеваний) 75человека на основе множественной информации.1.4.6.1. Байесеновская модель.751.4.6.2. Множественное снижение размерности.761.4.6.3. Линейная модель.771.4.6.4. Статистические интернет-ресурсы.791.4.7. Предсказательная сила генетического тестирования.801.4.7.1.
ROC кривые.801.4.7.2. Оценка эффективности генетических исследований как 82диагностических тестов.1.4.7.3. Клиническая значимость результатов исследования.831.4.8. Заключение.841.5.Частые мультифакторные заболевания с гипертензивным 84синдромом.1.5.1. Акушерская патология. Гестоз. Генетические факторы 86риска гестоза.1.5.1.1. Гены «тромбофилии».911.5.1.1.1. Ген фактора 5 свертывания крови.931.5.1.1.2. Ген фактора 2 свертывания крови (протромбина).9331.5.1.1.3. Ген β-субъединицы фибриногена.931.5.1.1.4. Ген гликопротеина 3a.941.5.1.1.5. Ген ингибитора активатора плазминогена 1 типа.941.5.1.1.6.
Ген 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы.951.5.1.2. Гены регуляции «артериального давления» и «эндотелиальной 96дисфункции».1.5.1.2.1. Ангиотензиноген.961.5.1.2.2. Ангиотензинпревращающий фермент.971.5.1.2.3. Рецептор 1 к ангиотензину II.981.5.1.2.4. Рецептор 2 к ангиотензину II.991.5.1.2.5.
Эндотелиальная NO синтаза.991.5.1.3. Гены «метаболизма липидов».1001.5.1.3.1. Ген липопротеинлипазы.1001.5.1.3.2. Ген аполипопротеина E.1011.5.1.4. Гены гестоза, выявленные с помощью метода полногеномного 102скрининга ассоциаций.1.5.1.5. Изменение уровня микроРНК.1031.5.1.6. Эпигенетические маркеры риска развития гестоза.1051.5.2. Артериальная гипертензия. Генетические факторы риска 106артериальной гипертензии.1.5.2.1. Ренин-ангиотензиновая и кинин-брадикининовая системы.1091.5.2.1.1. Ренин.1111.5.2.1.2. Рецептор 2 к брадикинину.1121.5.2.1.3. Другие гены.1121.5.2.2. Метаболизм липидов.1121.5.2.3. Обмен гомоцистеина.1131.5.2.4.
Бета-адренорецепторы. Ген β2 адренорецептора.1131.5.2.5. Гены артериальной гипертензии, установленные методом 114полногеномного скрининга ассоциаций.1.5.2.6. Другие гены-кандидаты.11541.5.3. Метаболические болезни. Генетические факторы риска 115ожирения и метаболического синдрома.1.5.4. Заключение. Общие гены-кандидаты, ассоциированные с 119рискомразвитиягестоза,артериальнойшипертензиииметаболического синдрома с ожирением.ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.1292.1. Создание коллекций образцов и формирование клинических 129групп.2.2. Выделение геномной ДНК.1332.2.1.
Экстракция ДНК из лимфоцитов периферической крови.1332.2.2. Экстракция ДНК из клеток буккального эпителия.1332.2.3. Экстракция ДНК из ворсин плаценты.1332.3. Обработка ДНК бисульфитом натрия.1332.4. Экстракция микроРНК.1342.5. Обратная транскрипция и получение кДНК.1342.6. ПЦР/ПДРФ анализ.1342.6.1. Выбор праймеров.1342.6.2. Амплификация фрагментов ДНК.1352.6.3. Обработка эндонуклеазами рестрикции.1362.6.4. Визуализация ПЦР-продуктов.1372.7. Анализ однонуклеотидных замен методом гибридизации на 139ДНК-биочипе.2.7.1. Выбор праймеров и олигонуклеотидов.1392.7.2. Синтез олигонуклеотидов и изготовление микрочипов.1432.7.3.
Амплификация фрагментов ДНК для анализа методом 144гибридизации на олигонуклеотидном биочипе.2.7.4. Визуализация ПЦР-продуктов в агарозном геле.1452.7.5. Гибридизация меченого продукта на биочипе.1462.7.6. Регистрация изображения на биочипе и его обработка.1472.8. Анализ метилирования остатков цитозина в ДНК.14952.8.1.
Метилчувствительная ПЦР.1502.8.2. Метилспецифичная ПЦР.1512.8.3. Комбинированный бисульфитно-рестрикционный анализ.1522.9. Массовое параллельное секвенирование ДНК/РНК.1522.9.1. NGS секвенирование на приборе «Ion Torrent».1522.9.1.1. Создание ДНК-библиотек протяженных фрагментов ДНК 152методом «удлиняющей» ПЦР.2.9.1.2. Создание библиотек микроРНК.1572.9.1.3. Эмульсионная ПЦР.1602.9.1.4.
«Обогащение» микросфер.1602.9.1.5. Секвенирование на микрочипах.1622.9.1.6. Анализ полученных данных.1652.9.2. NGS секвенирование на приборе «GS Junior».1652.9.2.1. Создание ДНК-библиотек.1652.9.2.2. Подготовка библиотек для секвенирования1652.9.2.3. Секвенирование на микрочипах.1662.9.2.4. Анализ полученных данных.1662.9.3. Обработка полученных данных.1662.10. Построение ассоциативных сетей.1672.11. Статистическая обработка данных.170ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.1723.1. Разработка биочип-тест-систем для анализа генетического 172полиморфизма.3.1.1. Система свертывания крови – «Фибр-биочип».1723.1.1.1.
Выбор генов и полиморфных вариантов.1723.1.1.2. Схема микрочипа.1723.1.1.3. Анализ контрольных и диагностических образцов.1743.1.2. Заключение.1743.2. Исследование генов-кандидатов и поиск новых генетических 174маркеров гестоза, артериальной гипертензии и ожирения с6метаболическим синдромом.3.2.1. Наследственные маркеры гестоза.1753.2.1.1. Молекулярно-генетические маркеры гестоза.1753.2.1.1.1.
Частоты аллелей и их комбинаций по 16 генам-кандидатам у 175женщин с гестозом, в группе сравнения и у доноров.3.2.1.1.2. Сравнительный анализ частот аллелей и их комбинаций 179генов-регуляторов артериального давления, свертывания крови илипидного обмена у женщин с гестозом, в контрольной группебеременных и у доноров.3.2.1.1.3. Анализ ассоциации изученных аллелей с показателями 187артериального давления и концентрацией белка в моче у женщин сгестозом.3.2.1.1.4. Математические модели риска гестоза.1913.2.1.1.4.1. «Бальный» подход.1913.2.1.1.4.2.
Метод MDR.1933.2.1.1.4.3. GLM модель.1963.2.1.1.4.4. Эффективность предсказания фенотипа при совместном 200учете генетических и клинических показателей (ROC-анализ).3.2.1.2. Поиск новых генетических маркеров.2013.2.1.2.1. Генная сеть гестоза.2013.2.1.2.1.1.РеконструкцияпервичнойРеконструкцияпервичныхгеннойсетигестоза. 201Гестозосома.3.2.1.2.1.2.ассоциативныхсетей 205молекулярных механизмов, общих для гестоза, сахарного диабета,ожирения и диабета беременных.3.2.1.2.1.3. Реконструкция ассоциативных связей гестоза, сахарного 210диабета, ожирения и диабета беременных с помощью программ«ANDSystem» и «STRING».3.2.1.2.1.4.
Анализ сверхпредставленности биологических процессов.2123.2.1.2.1.5. Реконструкция ассоциативных сетей гестоза, сахарного 2147диабета, ожирения и диабета беременных на основании данныхсверхпредставленности биологических процессов.3.2.1.2.2.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
