Автореферат (1144819)
Текст из файла
На правах рукописиГЛОТОВАндрей СергеевичГЕНЕТИЧЕСКИЕ И СРЕДОВЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ГЕСТОЗА УЖЕНЩИН, АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ И МЕТАБОЛИЧЕСКОГОСИНДРОМА У ДЕТЕЙ03.02.07 – генетикаАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степенидоктора биологических наукСанкт-Петербург – 20172Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждениивысшего образования «Санкт-Петербургский государственный университет» и в Федеральномгосударственном бюджетном научном учреждении «Научно-исследовательский институтакушерства, гинекологии и репродуктологии им.
Д.О. Отта»Научный консультант:Баранов Владислав Сергеевич,член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук,профессор, заведующий лабораторией пренатальнойдиагностики наследственных и врожденных болезнейФГБНУ «НИИ АГиР им. Д. О. Отта», профессор кафедрыгенетики и биотехнологии СПбГУОфициальные оппоненты:Горбунова Виктория Николаевна,доктор биологических наук, профессор,профессор кафедры общей и молекулярной медицинскойгенетики ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургскийгосударственный педиатрический медицинскийуниверситет» МЗ РФПчелина Софья Николаевна,доктор биологических наук, Заведующая лабораториеймолекулярной генетики человека ФГБУ «Петербургскийинститут ядерной физики им.Б.П. Константинова», НИЦ «Курчатовский институт»Кадурина Тамара Ивановна,доктор медицинских наук, профессор,профессор кафедры медицинской генетикиФГБОУ ВО «Северо-Западный государственныймедицинский университет им. И.И.Мечникова» МинздраваРоссииВедущая организация: Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Томскийнациональный исследовательский медицинский центр Российской академии наук», г.
ТомскЗащита состоится «8» июня 2017 г. в 13 часов 00 минут на заседании Совета Д 212.232.12на базе ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет» по адресу: 199034, СПетербург, Университетская наб., 7-9, ауд. 1 кафедры генетики и биотехнологииС диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке им. М. Горького ФГБОУ ВО«Санкт-Петербургский государственный университет» по адресу: 199034, Санкт-Петербург,Университетскаянаб.,д.7/9инасайтеСПбГУ:https://disser.spbu.ru/files/disser2/disser/FJ6RrJLqDZ.pdfАвтореферат разослан «____» __________2017 г.Ученый секретарь диссертационного советадоктор биологических наукМамон Л.А.3ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность темы исследования. Исследование наследственной предрасположенности кмультифакторным (многофакторным) заболеваниям является основой молекулярной медицины качественно нового раздела медицинской науки, использующего в своем арсенале современныеметоды различных точных и естественных наук, таких как, генетика, молекулярная биология,биохимия, биофизика, физическая химия, микроскопия, цитология и другие (Баранов, 2009).Основными задачами молекулярной медицины являются «познание молекулярных основвозникновения и механизмов развития заболеваний, разработка адекватных методов диагностики,лечения и профилактики» (Пальцев, Белушкина, 2012).Важным разделом молекулярной медицины является предиктивная медицина (ПМ), котораянаправлена на раннее, досимптоматическое выявление лиц высокого риска по развитию тех илииных наследственных и мультифакторных заболеваний (МФЗ) с целью их своевременнойпрофилактики, ранней диагностики и эффективного персонализированного лечения (Баранов идр., 2000; Баранов, 2009).
За более чем 20 лет своего существования ПМ прошла сложный путь отпоиска генов «предрасположенности» и генных сетей МФЗ до исследования молекулярных основпатогенеза МФЗ, их системного и биоинформационного анализа. Такой путь ПМ вполнесоответствует эволюции всей молекулярной медицины последних лет, исследования в которой всебольше перемещается от анализа анатомии генома к его структурно-функциональнойорганизации, то есть от «статического» к «динамическому» геному человека в норме и патологии(Baranov, Baranova, 2016).Наиболее значимым маркером «статического» генома является однонуклеотидныйполиморфизм – SNP (O’Donnell, Nabel, 2011; Zeller et al., 2012).
Именно SNP оказался особенноудобным для картирования генов, идентификации мутаций. Основу «динамического»(функционального) генома составляют изменения транскриптома и эпигенома (Zilberman, 2007;Yuen et al., 2010; Cowley et al., 2012; Schnabel et al., 2012; Zeller et al., 2012).Несмотря на огромное число публикаций, касающихся ассоциации того или иного SNP,мРНК или микроРНК с риском развития того или иного МФЗ сохраняются серьезные трудности винтерпретации результатов генетического тестирования (Zuk et al., 2012).
Они вызваны разнымипричинами. Во-первых, сегодня уже нет сомнений, что ни один из маркеров в отдельности и даженесколько генов-кандидатов МФЗ не позволяют достоверно предсказать риск МФЗ (Zuk et al.,2012). Проблема заключается в отсутствии арсенала необходимых математических ибиоинформатических методов, позволяющих создать адекватные модели МФЗ, а также, вопределенной этноспецифичности генетических маркеров. Известно, что при определенныхусловиях некоторые мутации могут либо предрасполагать, либо препятствовать проявлениюразличных заболеваний (Баранов, 2009).
Существенную роль в увеличении или снижении рискаМФЗ играют и факторы внешней среды. Но как их учитывать? Что считать значимым факторомриска, а что - диагностическим маркером, который нельзя включать в модель МФЗ, остается неясным.Такие трудности особенно четко проявляются при оценке риска развития синтропныхзаболеваний, в основе которых лежат как общие гены, так и общие метаболические процессы(Пузырев, 2008). К синтропным заболеваниям можно отнести широкий спектр сердечнососудистой патологии, среди которой особое место занимают болезни с гипертензивнымсиндромом. К ним относят заболевания беременных женщин (артериальную гипертензиюбеременных, гестоз, гестационный сахарный диабет и другие), а также такие распространенныеболезни как гипертония, ожирение, метаболический синдром и некоторые другие.Гестоз (преэклампсия) является основной причиной материнской и перинатальнойзаболеваемости и смертности (Dekker et al., 1995; Cook et al., 2001).
Артериальная гипертензия –наиболее частый диагноз среди мультифакторной патологии у детей (Образцова, 2009).Артериальная гипертензия и ожирение являются облигатными составляющими такогораспространенного экогенетического заболевания как метаболический синдром (Махрова, 2011).Очевидно, что этим заболеваниям свойственны многие общие особенности патогенеза,сравнительный структурно-функциональный анализ которых, на таких группах, как беременныеженщины с гетозом и дети с гипертензией и МСО, может быть эффективным. Анализ МФЗтребует совершенствования существующих и разработки новых подходов, среди которых всеболее значимое роль играют методы биоинформатики и статистического моделирования(Колчанов и др., 2008; Moore, Williams, 2009; Xu, Hu, 2010; Zhang et al., 2011; Gui et al., 2011;Demenkov et al, 2012; Lvovs et al., 2012).4В своем большинстве, однако, такие исследования все еще имеют несистемный иузконаправленный характер.
Для прогресса персонализированной медицины необходимоиспользовать комплексный подход, направленный на разработку новых методов диагностикиМФЗ, исследование их патогенеза, и создание моделей, удобных для более объективной оценкириска МФЗ. Такой комплексный подход был использован и в данной работе для выясненияособенностей патогенеза и совершенствования оценки генетического риска ряда частых МФЗдетского возраста и беременных женщин.Цель исследования: определить наследственные и средовые факторы риска гестоза у беременныхженщин, артериальной гипертензии и метаболического синдрома с ожирением у детей с помощьюоригинальных биочипов в комплексе с другими молекулярно-генетическими ибиоинформатическими методами.Основные задачи исследования:1.Провести апробацию биочипов для оценки наследственной предрасположенности кповышенному артериальному давлению - «Кардио-биочип», и тромбозам - «Фибр-биочип».2.Провести анализ частот аллелей и их комбинаций для генов REN (-83G>A, rs2368564), AGT(M235T, rs699), AGTR1 (1166A>C, rs5186), AGTR2 (3123C>A, rs11091046), BDKRB2 (-58T>C,rs1799722), ADRB2 (48A>G (rs1042713), 81C>G (rs1042714), MTHFR (677C>T, rs1801133) сиспользованием «Кардио-биочипа», и для генов APOE (E2, E3, E4, rs429358, rs7412), LPL(Ser447Stop, rs328), NOS3 (-786T>C, rs2070744), ACE (I/D, rs4340) методом ПЦР-ПДРФ убеременных с гестозом, детей с гипертонией и детей с ожирением и метаболическим синдромом ив соответствующих контрольных группах.3.Провести анализ частот аллелей и их комбинаций для генов MTHFR (677C>T, rs1801133), F5(1691G>A, rs6025), ITGB3 (196C>T, rs5918), SERPINE1 (5G>4G, rs1799768), FGB (455G>A,rs1800790), F2 (20210G>A, rs1799963) с помощью «Фибр-биочипа» у женщин с гестозом, убеременных контрольной группы и в популяционной выборке.4.Провести корреляционный анализ генетических и клинических показателей у беременныхженщин с гестозом, у детей, больных артериальной гипертензией и у детей с метаболическимсиндромом и ожирением.5.Разработать и апробировать математические модели оценки риска мультифакторныхзаболеваний.6.Исследовать аллельные варианты генов CDH13 (rs11646213 A/T), MTHFR (rs17367504 A/G),CDKN2/BAS (rs4977574 A/G), а также маркера rs11191548 T/C в качестве кандидатов рискаразвития детской гипертензии.7.Провести реконструкцию и анализ первичных генетических ассоциативных сетей гестоза,артериальной гипертензии и метаболического синдрома с ожирением.8.Проанализировать особенности нуклеотидной последовательности гена ACVR2A убеременных с гестозом и у лиц контрольной группы.9.Изучить изменение уровня микроРНК в тканях плаценты при гестозе и в контрольнойгруппе.10.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
