Автореферат (1144819), страница 5
Текст из файла (страница 5)
В частности,было выявлено преобладание комбинации C/A для гена AGTR2 и G/А для гена F2 в контрольнойгруппе по сравнению с группой больных (p=0,014 и p=0,022, соответственно). С другой стороны,было обнаружено, что комбинация C/T для гена MTHFR и 5G/4G для гена SERPINE1 преобладаютв группе с гестозом по сравнению с таковыми в контрольной группе (p=0,021 и p=0,003,соответственно) (см. табл. 2).Таблица 1.Сравнительный анализ частот аллелей и их комбинаций для генов APOE, REN, AGT,AGTR1, AGTR2, BDKRB2, MTHFR, NOS3, LPL, F5, ITGB3, SERPINE1, FGB, F2 у женщин сгестозом и в контрольной группе беременных.ГенИсследуемый аллельныйвариант/номер rsAPOEE2/E3/E4:Cys112Arg / rs429358Arg158Cys / rs7412RENI9-83G>A, rs2368564AGTM235T, rs699AGTR11166A>C, rs5186AGTR23123C>A, rs11091046MTHFR677C>T, rs1801133BKR2-58T>C, rs1799722NOS3Glu298Asp, rs1799983LPLS447X, rs328F51691G>A (Arg506Gln)rs6025ITGB3 (GP3a)1565 Т>С (Leu33Pro)rs5918PAI1 (SERPINE1)–675 5G>4G, rs1799768FGB455G>A, rs1800790F220210G>A, rs1799963*- статистически значимые отличияχ2Комбинации аллелейPp’Аллелиpχ2p’3,771,402,992,656,296,182,550,035,560,290,500,220,27*0,04*0,050,280,980,060,400,610,400,400,160,160,400,980,180,721,060,650,811,751,710,85<0,010,010,700,300,420,370,190,190,360,970,921,000,740,760,740,690,690,741,001,000,360,550,610,360,550,901,299,530,184,050,53*0,010,91*0,040,610,080,970,16<0,011,300<0,013,991,000,251,00*0,051,000,741,000,69Таблица 2.Коэффициент отношения шансов по частотам аллелей и комбинаций аллелей для геновAGTR2, MTHFR, SERPINE1, F2 у женщин с гестозом по сравнению с таковыми у беременныхконтрольной группы.ГенАллели /комбинацииаллелейБеременные,гестоз, NCA143143C/CC/AA/A426142CT19991C/CC/TT/T6471105G4G1201725G/5G18AGTR2MTHFRSERPINE1Беременные,контроль, NЗначение pАллели, число1130,168870,168Комбинации аллелей, число1655*0,014290,139Аллели, число1590,188510,188Комбинации аллелей, число5833*0,02191,000Аллели, число970,2351110,235Комбинации аллелей, число27-ОШ(95% ДИ)0,77 (0,53-1,12)1,30 (0,89-1,90)0,43 (0,20-0,87)0,55 (0,24-1,23)0,75 (0,49-1,14)1,34 (0,88-2,05)1,95 (1,09-3,50)1,01 (0,34-3,02)0,80 (0,55-1,16)1,25 (0,86-1,82)-135G/4G4G/4G844443*0,0032,91 (1,38-6,30)340,0941,91 (0,87-4,39)F2Аллели, числоG291202*0,0238,61 (1,03-398,14)A16*0,0230,12 (0,003-0,97)Комбинации аллелей, числоG/G14598G/A16*0,0220,11 (0,002-0,96)A/A00отсутствуетотсутствуетПримечание: - комбинации аллелей/аллели сравнения; *- статистически значимые значения.Анализ ассоциации изученных вариантов генов с показателями артериального давления иконцентрацией белка в моче у женщин с гестозом.
Для проведения корреляционного анализакомбинации аллелей присваивали определенное ранговое значение (см. табл. 3) и рассчитываликоэффициент корреляции. Статистически значимых различий между показателями «САД»,«ДАД», «концентрация белка в моче» и комбинациями аллелей каждого гена у беременныхженщин с гестозом выявлено не было (см.
табл. 4).Таким образом, сравнительный анализ частот комбинаций аллелей большинства генов,каждый из которых ранее был идентифицирован как потенциальный ген-кандидат гестоза, невыявил их достоверной ассоциации с гестозом. Исключения составили только гены AGTR2,MTHFR, SERPINE1 и F2. Проведенный анализ также не позволил выявить корреляционнойзависимости между такими важными клиническими маркерами гестоза как АД и концентрациябелка в моче. По всей видимости, исследование вклада единичных генов в риск МФЗ являетсяважным, но не достаточным для понимания механизма развития заболеваний, учитывая ихкомплексный характер. Адекватная оценки риска МФЗ требует разработки математическоймодели МФЗ, основанной на комплексном исследовании генетического полиморфизма.Таблица 3.Ранговые значения комбинации аллелей для корреляционного анализа.ГЕННомер rsРанговое значение комбинаций аллелейAPOERENAGTrs429358, rs7412rs2368564rs699AGTR10E3/E3G/GT/T1E3/E4G/AM/T2E2/E3A/AM/M3E4/E4-4E2/E4-5E2/E2-rs5186A/AA/CC/C---AGTR2rs11091046C/CC/AA/A---BDKRB2 (BKR2)MTHFRrs1799722rs1801133C/CC/CT/CC/TT/TT/T---NOS3rs1799983T/TT/CC/C--LPLrs328C/CC/GG/G---F5rs6025G/GG/AA/A---SERPINE1rs17997684G/4G5G/4G5G/5G---ITGB3 (GP3a)rs5918T/TT/CC/C---F2rs1799963G/GG/AA/A---FGBrs1800790G/GG/AA/A---Таблица 4.Корреляционная связь между показателями «САД», «ДАД», «концентрация белка в моче»и комбинациями аллелей для генов APOE, REN, AGT, AGTR1, AGTR2, BDKRB2, MTHFR, NOS3,LPL, F5, ITGB3, SERPINE1, F2, FGB у беременных с гестозом.ГЕНAPOERENНомер rsrs429358, rs7412rs2368564Систолическоедавление(САД),мм.рт.ст.коэффициенткоррел pяцииvalue N0,090,4861-0,070,38 145Диастолическоедавление(ДАД),мм.рт.ст.коэффициенткоррел pяцииvalue N-0,060,66610,050,55 145Белок, г/л.коэффициенткорреляции-0,120,01pvalue0,350,89N6113914AGTAGTR1AGTR2BDKRB2(BKR2)MTHFRNOS3LPLF5SERPINE1ITGB3(GP3a)F2FGBrs699rs5186rs11091046-0,06-0,040,100,480,600,221451451450,04-0,060,090,670,470,31145145145-0,04-0,02-0,020,610,800,78139139139rs1799722rs1801133rs1799983rs328rs6025rs1799768-0,04-0,010,27-0,06-0,07-0,040,670,860,040,630,400,621451455959146146-0,070,140,24-0,060,000,110,410,090,060,640,960,1914514559591461460,020,010,13-0,19-0,050,040,840,920,320,140,570,621391395959140140rs5918rs1799963rs18007900,070,10-0,100,380,240,231461461460,050,13-0,080,590,120,32146146146-0,060,04-0,030,490,640,72140140140Математические модели риска гестоза.
Согласно данным литературы в развитии Г, АГ и МСО,как и любой другой мультифакторной патологии, играют роль не столько отдельныеполиморфные локусы генов-кандидатов, сколько сложные взаимодействия между ними (Tempferet al., 2004; Vefring et al., 2004; Баранов, 2009; Халфорд-Князева и др., 2013). Исходя из этого, дляоценки этих взаимодействий были апробированы три математические модели: оценка «баллов»,метод множественного снижения размерности («оценка» риска по анализу взаимодействия генов)и обобщённая линейная модель (моделирование болезни путем учета всех факторов риска).Статистически значимых отличий «суммы баллов комбинаций аллелей» и «суммынеблагоприятных баллов» по генам ренин-ангиотензиновой и кинин-брадикининовой системмежду пациентами с гестозом (N=145) и контрольной группой беременных женщин (N=100)выявлено не было (p=0,34 и p=0,81, для обоих данных подходов соответственно).Для анализа взаимодействия генов в формировании предрасположенности к гестозуметодом MDR были взяты следующие гены: APOE, REN, AGT, AGTR1, AGTR2, BDKRB2, MTHFR,NOS3, LPL.
Наилучшие характеристики имеет двухлокусная модель гестоза - APOE (E2/E3/E4) xAGTR2 (C/A) со средней степенью воспроизводимости CVC=5/10 и со сбалансированнойточностью 0,81. Наиболее значимой оказалась комбинация пониженного риска: APOE (E3/E3) xAGTR2 (C/A) (p=5,30*10-8, OR=0,18, 95%ДИ: 0,085-0,350). Данная модель не позволяет выявлятьстатистически значимые варианты комбинаций аллелей повышенного риска, однако с её помощьюможно выявлять протективные сочетания комбинаций аллелей.Таблица 5.Комбинации аллелей повышенного и пониженного риска гестоза.Группа/генотипГестозКонтрольpOR (95%ДИ)(N=146),(N=104),N (%)N (%)2-х локусная модельВарианты комбинаций аллелей повышенного рискаAPOE (E3/E3) x AGTR2 (C/C)15 (10,3)7 (6,7)0,371,60 (0,580 - 4,800)Варианты комбинаций аллелей пониженного рискаAPOE (E2/E3) x AGTR2 (C/C)1 (0,7)4 (3,8)0,160,17 (0,004 - 1,800)APOE (E3/E4) x AGTR2 (A/A)2 (1,4)7 (6,7)0,19 (0,019 - 1,000)0,04APOE (E3/E4) x AGTR2 (C/A)3 (2,1)8 (7,7)0,25 (0,042 - 1,100)0,06APOE (E3/E3) x AGTR2 (C/A)16 (11)43 (41,3)0,18 (0,085 - 0,350)5,3e-083-х локусная модельВарианты комбинаций аллелей повышенного рискаAPOE (E3/E3) x AGT (T/T) x AGTR2 (C/C)5 (3,4)2 (1,9)0,701,80 (0,290 – 19,290)APOE (E3/E3) x AGT (M/M) x AGTR2 (C/C)5 (3,4)0 (0)0,08Inf (0,66 - Inf)Варианты комбинаций аллелей пониженного рискаAPOE (E3/E4) x AGT (M/T) x AGTR2 (A/A)1 (0,7)4 (3,8)0,160,17 (0,003 – 1,787)APOE (E3/E3) x AGT (M/M) x AGTR2 (C/A)2 (1,4)15 (14,4)0,08 (0,009 – 0,371)5,81e-05Примечание.
Жирным шрифтом выделены статистически значимые различия (p<0,05); OR отношение шансов; ДИ - доверительный интервалGLM (обобщённая линейная модель) позволяет моделировать болезни путем учета всехфакторов риска. Для оценки риска гестоза (табл. 6) в модель были включены гены: REN, AGT,AGTR1, AGTR2, BDKRB2, MTHFR, F5, ITGB3, SERPINE1, F2, FGB, а также клинические данные иданные преморбидного фона: возраст (В), срок беременности (СРОК), наличие гипертонической15болезни (ГБ), тромбозы в анамнезе (ТБвАН), тяжелый гестоз в анамнезе (ТГаАН), наличиехронического пиелонефрита (ХрПНФ), желчекаменная болезнь (ЖКБ), ожирение (ОЖ),эндокринные нарушения (ЭНД), пиелонефрит беременных (ПНБ), анемия беременных (АБ).Варианты моделей приведены в табл. 6. Первая из них включает только гены, вторая – толькоклинические данные и данные преморбидного фона, третья – и те, и другие.
В формулу первоймодели вошли следующие параметры: ~ AGTR2 + MTHFR + F2. Ее сбалансированная точностьсоставила всего 53,6%, что не позволяет предсказывать риск развития заболевания по генотипамсоответствующих генов. Формула второй модели включала: ~ СРОК + ГБ + ХрПНФ + ЖКБ + ОЖ+ ЭНД + АБ. Ее сбалансированная точность составила 92,0%. Данная точность являетсядостаточно высокой, и при наличии всех параметров позволяет надежно предсказыватьзаболевание. Формула третьей модели включала следующие параметры: ~ В + СРОК + ГБ +ТГвАН + ХрПНФ + ЖКБ + ОЖ + ЭНД + REN + F2.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
