Автореферат (1144819), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Ее сбалансированная точность составила94,2% и оказалась самой высокой. При наличии в анамнезе всех параметров она позволяетнадежно предсказывать заболевание.Таблица 6.Параметры и характеристики регрессионных моделей гестоза, полученные наосновании генетических и клинических данных.№123Параметры моделиREN, AGT, AGTR1, AGTR2,BDKRB2, MTHFR, F5, ITGB3,SERPINE1, F2, FGBВозраст (В), срокбеременности (СРОК),наличие гипертоническойболезни (ГБ), тромбозы ванамнезе (ТБвАН), тяжелыйгестоз в анамнезе (ТГаАН),наличие хроническогопиелонефрита (ХрПНФ),желчекаменная болезнь(ЖКБ), ожирение (ОЖ),эндокринные нарушения(ЭНД), пиелонефритбеременных (ПНБ), анемиябеременных (АБ)REN, AGT, AGTR1, AGTR2,BDKRB2, MTHFR, F5, ITGB3,SERPINE1, F2, FGB, возраст(В), срок беременности(СРОК), наличиегипертонической болезни(ГБ), тромбозы в анамнезе(ТБвАН), тяжелый гестоз ванамнезе (ТГаАН), наличиехронического пиелонефрита(ХрПНФ), желчекаменнаяболезнь (ЖКБ), ожирение(ОЖ), эндокринныенарушения (ЭНД),пиелонефрит беременных(ПНБ), анемия беременных(АБ)Размервыборки244246240МодельПараметры~ AGTR2+ MTHFR+ F2~ СРОК +ГБ +ХрПНФ +ЖКБ +ОЖ +ЭНД + АБ~В+СРОК +ГБ +ТГвАН +ХрПНФ +ЖКБ +ОЖ +ЭНД +REN + F2ХарактеристикиЗначениекоэффициентаPСвободныйчленуравнения0,5330,040AGTR2MTHFRF2СвободныйчленуравненияСРОК-0,2840,333-2,21034,8600,1290,1220,0431,735*10-6-0,961ГБХрПНФЖКБОЖЭНДАБ17,0801,43122,2400,63119,3300,8946,563*10-70,9940,0130,9970,1490,9930,098СвободныйчленуравненияВ38,4105,738*10-6-0,0750,154СРОК-0,995ГБТГвАНХрПНФЖКБОЖЭНДRENF217,59019,3601,28322,5000,68119,3700,740-2,7462,202*10-60,9940,9980,0300,9970,1140,9940,1030,150Сбалансированнаяточность,%53,692,094,2Анализ результатов, полученных с помощью математических моделей, был проведен сприменением ROC-кривых (табл.
7). Исходя из экспертной шкалы и показателя AUC (табл. 7),модели, основанные только на «генетике», не обладали высокой достоверностью, тогда как,модели, учитывающие как клинические данные, так и данные преморбидного фона, обладализначительно большей предсказательной силой. Таким образом, из проведенных расчетов следует,что до начала заболевания и при первых его симптомах с уверенностью предсказывать рискразвития гестоза достаточно сложно, а можно лишь с уверенностью относить пациента к группериска этой патологией.16Таблица 7.Значение показателя AUC для регрессионных моделей гестозаПоказателиГестоз:Гены0,601Клинические данные (включая преморбидный фон)0,968Генетические и клинические данные с преморбидным фоном0,970Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что при наличии толькогенетической информации целесообразно использовать метод MDR, тогда как использованиеGLM моделей более эффективно при наличии помимо генетической как минимуманамнестической информации.
Метод подсчета баллов при предсказании риска данногозаболевания оказался неэффективным.Реконструкция первичной генной сети гестоза. Гестозосома. Для реконструкцииассоциативной генной сети гестоза - гестозосомы (Glotov et al., 2015) использовали подход,реализованный в системе «ANDSystem» (Demenkov et al, 2012). Данная реконструкцияподразумевала построение ассоциативных сетей (ассоциом гестоза), отражающих молекулярногенетические взаимодействия между синтропными генами, нарушение работы которых являютсяобщими факторами риска синтропных (патогенетически родственных) с гестозом заболеваний.Анализ данной сети позволил выделить четыре общих гена (рис. 2), которые «связывают» гестоз сдругими болезнями: REN, LPL, SERPINE1 (PAI1) и VEGF.
Построенная сеть включала 186 генов(см. рис. 2). Для каждого заболевания выявлены взаимосвязи с разным числом генов. Больше всегогенов ассоциировано с сахарным диабетом и ожирением, меньше – с гестозом, и с гестационнымдиабетом. Большинство генов связаны с каким-то одним заболеванием, и только некоторыеассоциированы с несколькими болезнями одновременно.Рис.2.Генетическаяассоциативнаясетьсвязейгестоза (справавнизу)ссахарнымдиабетом(сверху),ожирением(слева внизу) идиабетомбеременных(справа). Оваломвыделены гены,ассоциированныеснесколькимипатологиями.Генетическая сеть гестоза еще раз подтвердила факт того, что природа этого заболеванияопределяется многими факторами, понимание последовательного включения которых можетобъяснять сложную природу этой патологии.Реконструкция первичных ассоциативных сетей молекулярных механизмов.
Проведенареконструкция сети молекулярно-генетических взаимодействий между генами и белками,ассоциированных с гестозом, с одной стороны, и с сахарным диабетом, ожирением игестационным диабетом – с другой. Во всех случаях построены сети 4-го уровня. Чтобыпроследить регуляторные пути разных заболеваний был использован модуль «Pathway Discovery»программы «ANDVisio». Для всех ассоциативных генетических сетей были выделены общие идифференцирующие (специфичные) факторы риска. Ассоциативная сеть, включающая гены и17белки, которые связывают гестоз через ген VEGF с сахарным диабетом, ожирением и диабетомбеременных, включала 11 генов, 82 белка, объединенных 320-тью связями (см.
рис. 3).Дифференцирующими факторами риска гестоза в данной сети оказались пять генов (антогонистрецептора к интерлейкину 1 (IL1RN), металлопротеаза MMP2, эндотелиальная (NOS3) ииндуцибильная (NOS2A) NO-синтазы, тканевой активатор плазминогена (PLAT) и три белка(белок-активатор JUN, эндостатин и протоонкоген ERBB2). Ассоциативная сеть, включающаягены и белки, которые связывают гестоз через ген LPL с сахарным диабетом, ожирением идиабетом беременных, включала 4 гена и 24 белка, которые были объединены 122-мя связями.Дифференцирующих факторов риска гестоза в данной сети не установлено. Ассоциативная сеть,которая связывает гестоз через ген REN с сахарным диабетом, ожирением и диабетом беременных,включала 2 гена и 28 белков, объединенных 133-мя связями преимущественно типа «association».В этой сети, однако, был выявлен только один дифференцирующий фактор риска гестоза – белокрецептора 1 к ангиотензину II (AGTR1).
Ассоциативная сеть генов и белков, которые связываютгестоз через ген SERPINE1 с сахарным диабетом, ожирением и диабетом беременных включает 4гена, 52 белка, объединенных 155-ю связями. Дифференцирующими факторами риска гестоза вданной сети были три объекта – два гена: метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR) и тканевойактиватор плазминогена (PLAT); и трансформирующий белок RHOA.
Все эти факторы связаны сгеном SERPINE1 и гестозом по типу «association».Рис.3.Ассоциативнаясеть генов ибелков,связывающаягестоз(слевавнизу) через генVEGF(подчеркнут) ссахарнымдиабетом (слевасверху),ожирением(справа сверху)идиабетомбеременных(справа внизу).Реконструкция ассоциативных связей гестоза, сахарного диабета, ожирения и диабетабеременных с помощью программ «ANDSystem» и «STRING». С помощью программ «ANDSystem» и «STRING были построены две независимые сети молекулярно-генетическихвзаимодействий при гестозе, сахарном диабете, ожирении и диабете беременных». Данные сетивключали как гены, так и белки, которые объединяли в одну общую единицу, посколькупрограмма «STRING» не позволяет отделять гены от белков (Demenkov et al., 2012).Молекулярно-генетические взаимодействия 16 общих («shared») белков/генов, построенные спомощью независимых программ «ANDSystem» и «STRING» и их объединённая сеть приведенына рис.
4. В объединенной сети связанными оказались уже 63 пары генов, что на 18 больше, чем вгенной сети «ANDSystem» и на 18 больше, чем в сети «STRING» (Glotov et al., 2015). Применениеданного подхода (когда используется несколько биоинформатических программ) обеспечиваетбольшую достоверность полученных результатов и позволяет надеяться, что теоретическиеданные получат подтверждение на практике.18Рис. 4. Ассоциативные молекулярногенетические сети белков/генов гестоза, СД,ожирения и гестационного диабета. Сетипостроены с помощью программ «STRING» (А)«ANDSystem» (В), и с помощью обеих программ(C).
В сети «ANDSystem» шариками показаныбелки, картинки с двойной спиралью обозначаютгены. В сети «STRING» шариками показаныгены/белки(даныназваниябелков).Объединённая сеть построена c помощьюпрограммы «Cytoscape» (Smoot et al., 2011).Линии и стрелки во всех трёх сетях указывают насвязь между элементами. В сетях «ANDSystem»и «STRING» цвет и форма стрелок указывают натип связи.
Цвет линий в объединённой сетиуказывает на источник связи (красный –«ANDSystem», зелёный – «STRING», синий –связь присутствует в обеих сетях «ANDSystem»и «STRING») (по Glotov et al., 2015).Реконструкция ассоциативных сетей гестоза, сахарного диабета, ожирения и диабетабеременных на основании данных сверхпредставленности биологических процессов. Дляпоиска общих процессов, которые лежат в основе гестоза, СД, ожирения и гестационного диабета,проведен анализ сверхпредставленности биологических процессов - GO (т.е.
тех процессов,которые наиболее часто встречаются при том или ином фенотипе). Анализ был проведен как длягрупп белков/генов, ассоциированных отдельно c каждым из рассматриваемых заболеваний, так идля групп белков/генов, общих для пар заболеваний, а также для белков/генов, ассоциированныходновременно с 4 заболеваниями (Glotov et al., 2015). В каждом варианте найдено более 1000сверхпредставленных процессов. После была проведена реконструкция молекулярногенетических взаимодействий между генами PLAT, ADIPOQ, ADRB3, LEPR, HP, TGFB1, TNFA,INS, CRP, CSRP1, IGFBP1, MBL2, ACE, ESR1, SHBG, ADA, выявленными с помощью анализасверхпредставленности биологических процессов, и программами «ANDSystem» и «STRING.После фильтрации сети 4-го уровня было выявлено 9-ть наиболее значимых генов - PLAT,ADIPOQ, LEPR, TGFB1, TNFA, INS, IGFBP1, ACE, ESR1 и установлены общие факторы риска длятаких сочетаний как: гестоз +сахарный диабет, гестоз +сахарный диабет + ожирение, гестоз + все3 заболевания, гестоза + ожирения (рис.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
