Диссертация (1144820), страница 17
Текст из файла (страница 17)
Было показано, чтопромотор гена серинового ингибитора протеаз SERPINA3 гипометилирован вплацентах женщин с гестозом, по сравнению с контрольной группой. Этотрезультат впоследствие был подтвержден (Yuen et al., 2010). Юн с коллегамиисследовали метилирования 1505 CpG островков 807 генов в 26 плацентах отженщин без акушерских патологий и женщин с задержкой внутриутробногоразвития плода, с ранним (<34 недель) и поздним (>34 недель) гестозом. 34локуса были гипометилированы при гестозе с ранним началом и только 5локусов - при внутриутробной задержке развития плода.
Для позднегогестоза не было выявлено различий ни по одному из локусов.Сижение уровня метилирования CpG островков было подтвержденовпоследствии только для 4-х генов (CAPG, GLI2, KRT13, TIMP3). Наиболеевыраженные отличия (p=0,00001) отмечены для гена тканевого ингибитораметаллопротеиназы-3 (TIMP3).
Интересно, что результаты большого числаэкспериментальных работ указывают на участие продукта гена TIMP3 впроцессах инвазии трофобласта (Higuchi et al., 1995; Pang et al., 2003;Zilberman, 2007; Godbole et al., 2011; Qi et al., 2011).Гао с коллегами (Gao et al., 2011) выявили различия между больными издоровыми беременными женщинами в метилировании по гену H19.Промоторный регион данного гена был гиперметилирован при раннемгестозе. H19 является импринтированным геном, который в нормеэкспрессируется на хромосоме, унаследованной от матери. Он играетважнуюрольврегуляциипроцессовдифференцировкиклетокцитотрофобласта, в росте и развития плода.
Потеря импринтига гена H19 втканях плаценты при гестозе ассоциирована с более высокими показателями105артериального давления. Эти исследования указывают на вовлеченность H19в патогенез гестоза (Yu et al., 2009).1.5.2.Артериальнаягипертензия.Генетическиефакторырискаартериальной гипертензии.Артериальная гипертензия относится к мультифакторным заболениямсердечно-сосудистой системы. Клинической характеристикой гипертензииявляется стойкое повышение артериального давления: систолического >140мм.рт.ст. и/или диастолического >90 мм.рт.ст., зарегистрированных не менеечем при двух врачебных осмотрах, при каждом из которых артериальноедавление (АД) измеряется, по крайней мере, дважды (Образцова, 2005).АГ (или гипертония) относится к числу главных факторов рискаразвития ишемической болезни сердца (ИБС).
Наряду с атеросклерозом, онаявляется основной причиной инвалидизации и преждевременной смертности.Существует прямая связь между величиной артериального давления ириском развития инсульта. Согласно многочисленным данным, гипертониейстрадает до 20% взрослого населения развитых стран. РаспространенностьАГ в детском и подростковом возрасте, по данным разных авторов,составляет от 14 до 17% (Образцова, 2005). Однако в последнее времябольшинство ученых склоняются к тому, что значительная часть взрослогоконтингента с гипертонической болезнью формируется из детей иподростков с повышенным артериальным давлением (Образцова, 2005). ВСанкт-Петербурге в 1997 г.
при обследовании подростков в возрасте 15 – 17лет повышенный уровень артериального давления (АД) был обнаружен у33% детей. Установлено, что у 44% детей, имеющих АД выше нормы, впоследующие годы уровень давления остается стабильно повышенным, а в12% случаев отмечают прогрессирование артериальной гипертензии.Повышенное АД чаще встречается у мальчиков, чем у девочек (на тримальчика приходится одна девочка) (Образцова, 2009).106АГ относят к так называемым «болезням регуляции», при которыхнарушается активность и взаимодействие нейрогуморальных фактороврегуляции АД, приводящих к структурным изменениям сосудов и особенноэндотелиальных мембран.
Это отражается на нарушении трансмембранныхпотоков ионов натрия, калия и кальция. Кальций активно связываетсясаркоплазматическим ретикулумом, накапливается внутри клеток и служитдляобеспеченияповышеннойактивностисократительногоаппаратамышечных клеток сосудов и сердца, что, в свою очередь, отражается вутолщении стенок сосудов и гипертрофии левого желудочка (Брязгунов,2003).К факторам риска АГ относятся наследственная предрасположенность,нервно-психическое перенапряжение, избыточное потребление повареннойсоли,избыточнаямассатела,гипокинезия,курение,нарушениетолерантности к углеводам, злоупотребление алкоголем, патология артерий,возраст.Первая обобщенная информация о наследовании АГ появилась тольков 20 - 30-е годы XX века (Пузырев, 2003).
Было установлено, характернаследования далеко не всегда соответствует правилам Менделя. Вместе стем, известны и моногенные формы АГ (O'Shaughnessy, 2000; Lifton et al.,2001; Стрекалов, 2004). По разным данным коэффициенты наследуемостидля систолического и диастолического АД составляют 0,38 - 0,46(Александров, 1997; Пузырев, 2003).
В модели АГ выделяют два классагенов – класс главных генов и класс олигогенов/полигенов (ранжированныхпо вкладу в заболевание и частоте) (Нефедова, Шварц, 1998; Пузырев, 2003).Предполагалось, что главные гены можно идентифицировать с помощьюсегрегационного анализа, а полигены и олигогены – анализом неравновесияпо сцеплению. Однако, такая модель оказалась эффективной только дляотдельных форм АГ. Перспективным методом картирования оказался метод«компьютерной геномики» или биоинформатики (см.
п.1.2.7).107Генетические детерминанты, определяющие изменение уровня АД,исследуют на разных уровнях: организменном, органном, клеточном,молекулярном, генетическом и даже эволюционном (Пузырев, 2003).Предложенный подход использован при анализе трех генов: аддуцина(ADD1), β3 субъединицы G-белка (GNB3) и ангиотензиногена (AGT). Спомощью этого метода удалось подтвердить связь между полиморфнымивариантами гена ангиотензиногена (AGT) и показателями АД на всехуровнях:организменном(естьдоказательствавзаимосвязимеждуэкспрессией гена и уровнем АД), органном (именно в почках повышеннаяактивность ангиотензиногена усиливает реабсорбцию ионов Na), клеточном(базальный уровень экспрессии данного гена определяется его активностьювклеткахпечениивизвитыхканальцахпочечныхклубочков),молекулярном (полиморфные варианты промоторной области A(-6) и С67ассоциированы с увеличением базальной активностью белка), генетическом(у близнецов с АГ существует ассоциация полиморфизма T235 (сцеплен сА(-6) с уровнем АД и количеством белка в плазме крови), эволюционном(гипотеза «бережливого» генотипа – «thrifty genotype») (Пузырев, 2003;Пузырев и др., 2007).В настоящее время известно свыше 160 генов-кандидатов риска АГ(Wang et al., 2011; Johnson et al., 2011; International Consortium for BloodPressure Genome-Wide Association Studies, 2011; Delles, Padmanabhan, 2012).Они были выявлены как при традиционных исследованиях типа «случайконтроль», так и в крупномасштабных полногеномных исследованияхметодом GWAS, таких как Wellcome Trust Case Control Consortium(WTCCC), British Genetics of Hypertension (BRIGHT), Global Blood PressureGenetics (Global BPgen) и Cohorts for Heart and Aging Research in GenomicEpidemiology (CHARGE).
В частности, при исследовании CHARGEконсорциума была подтверждена роль генов CYP17A1, CYP1A2, FGF5,SH2B3, MTHFR, ZNF652, PLCD3 в регуляции уровня артериальногодавления. Мета - анализ данных консорциумов CHARGE и Global BPgen108выявил «маркеры артериального давления» в генах ATP2B1, CYP17A1,PLEKH7,SH2B3,CACNB2,CSK-ULK3,TBX3-TBX5,ULK4(Delles,Padmanabhan, 2012).
В одном из последних исследований (Johnson et al.,2011) наиболее значимыми маркерами АГ оказались однонуклеотидныезамены в локусах MTHFR-NPPB, AGT, NPR3, HFE, NOS3, LSP1/TNNT3,SOX6, ATP2B1. Необходимо отметить, что продукты генов, регулирующихартериальноедавление,относятсяметаболизмалипидов,обменакразнымарахидоновойсистемам:кислоты,регуляцияренин-ангиотензиновая система и другие.Гены гипертензии найдены практически на всех хромосомах.
Однакогеномный мета-анализ (genome-search meta-analysis method - GSMA), выявилнаиболее значимое неравновесие по сцеплению между АГ и локусами на 2–ой (2p.12-q.22) и на 3 хромосоме (3p14.1-q12.3) (Koivukoski et al., 2004;Delles, Padmanabhan, 2012).Уместно отметить, что большинство приведенных выше исследованийкасается АГ взрослых (Taal et al., 2012).
На сегодняшний день существуетлишь единичные работы, в которых исследовали генетику «детской»гипертензии. В одной из таких работ, проанализировав полиморфизмнескольких генов ренин-ангиотензиновой системы (I/D гена ACE, M235Tгена AGT, 1166A>C гена AGTR1), было показано, что только генотип M/T погену AGT ассоциирован с АГ (Papp et al., 2003).