Диссертация (1141371), страница 9
Текст из файла (страница 9)
Таким образом, люди, находящиеся в тесном контакте счеловеком, входящим в группу риска возникновения передозировки, должныуметь узнавать симптомы передозировки, знать основы оказания первой помощи,если есть подозрение на передозировку. Первую помощь, как правило, оказываютсемья пострадавшего или сотрудники полиции.Расширение доступа к налоксону посторонних лиц, также имеет важноезначение, так как:1) базовый уровень техники оказания неотложной медицинской помощи внекоторых местах отсутствует;2) машина скорой помощи не вызывается из-за страха быть задержаннымиполицейскими, прибывающими на место происшествия;3) время реагирования на чрезвычайные ситуации в сельской местности можетбыть долгим [31, 36, 138].56Создание неинъекционной лекарственной формы налоксона будет иметьряд преимуществ, по сравнению с инъекционным раствором, представленным нафармацевтическом рынке России.
Во-первых, введение лекарственного средствапарентерально не в госпитале, устрашает лиц вынужденных это делать [37]. Вовторых, при использовании инъекционной лекарственной формы налоксона,существует риск уколоться иглой и заразиться заболеваниями, передающимисячерез кровь (например, гепатит С, ВИЧ), которые широко распространены средиэтой группы пациентов. В-третьих, неинъекционная лекарственная форманалоксон может получить более широкой распространение среди рабочего класса(например, персонал гостиниц, работников социальной службы, полиции и др.)[140].Другой путь введения налоксона должен быть пригодным для оказанияпервойпомощинемедицинскимперсоналомнауровнеобщественныхорганизаций.
Кроме того, разработанная лекарственная форма должна иметьбольший срок годности, ввиду предоставления данной лекарственной формысемьям наркозависимых и другим внебольничным организациям [51]. Также,учитывая ситуацию оказания первой помощи пострадавшему, необходимо, чтобыданная лекарственная форма налоксона быстро абсорбировалась и оказываласистемное действие достаточное для устранения угнетения дыхания, вызванногопередозировкой опиоидами [2, 11, 34].Препаратом сравнения для любой лекарственной формы с неинъекционнымпутем введения является раствор для инъекций налоксона, применяемый, какуказано в регистрационном досье, внутримышечно (в/м), внутривенно (в/в), иподкожно (п/к) [16, 21]. При ведении инъекционного раствора налоксона в/м илип/к, купирование симптомов передозировки обычно происходит через 3-7 мин; вто время как эффект от внутривенного введения проявляется, как правило, втечение 2 мин.
С учетом длительности и опыта применения инъекционной формыналоксона, можно определить стандарт, по которому будет производиться оценкалекарственной формы с неинъекционным путем введения [80, 117].57Для выбора и обоснования пути введения налоксона в разрабатываемойлекарственной форме, был проведен отбор, проходивший в три этапа.Напервомэтапепроводиласьоценкавсех112путейвведениялекарственных средств, приведенных в рекомендациях FDA. Для каждого извозможных путей введения, рассматривали потенциальную применимость вкачестве неинъекционного пути введения налоксона для оказания первой помощипри передозировке опиоидами лицами без медицинского образования.
Наосновании этого были определены непригодные пути введения для данных целейпо пяти выбранным критериям: 1) Парентеральный путь введения (в т.ч. любыеинвазивные процедуры); 2) Путь введения относится исключительно кмедицинским процедурам или требует медицинской подготовки; 3) Путьвведения не удобен для применения (например, ректально или вагинально); 4)Путь введения не обеспечивает необходимую концентрацию налоксона длясистемного действия; 5) Путь введения не обеспечивает достаточно быстроевсасывание налоксона, по сравнению с парентеральным введением [80].Орофарингеальный (oropharyngeal) путь исключен в виду того, что он дублируеттрансбуккальный и сублингвальный пути введения; а трансмукозальный путьвведения исключен, так в настоящем исследовании проводилось рассмотрение врамках конкретной слизистой оболочки (буккальный, интраназальный исублингвальный пути введения). Что касается путей введения через другиеслизистые оболочки (например, ректальный путь введения способен сравнится синъекционным при оказании первой помощи в педиатрической практике) [98],они не учитывались при выборе так как они обладают наименьшим удобствомприменения в качестве первой помощи пострадавшему при передозировкеопиоидами.
В результате были выбраны 4 неинъекционных пути введения(таблица 3.1).Второй этап исследования предполагал оценку пригодности четырех путейвведения, выбранных путем первичного скрининга.Из дальнейших исследований был исключен ингаляционный путь введения,так как у пострадавшего от передозировки под действие опиоидов наблюдается58угнетение дыхания, в результате чего происходит остановка дыхания (илидыхание становится поверхностным), что приводит к отсутствию возможностивведения лекарственной формы пострадавшему [125].Таким образом, только три пути введения были рассмотрены в качествепотенциальныхпутейвведениядляоказанияэкстреннойпомощиприпередозировке опиоидами лицами без медицинского образования: назальный,сублингвальный и трансбуккальный.На третьем этапе исследования были отобраны пути введения, согласнокритериям:1)передозировке;Пригодность2)дляОтсутствиепроведениярисканеотложнойвозникновенияпомощиприосложненийприпередозировке; и проведено сравнение отобранных путей введения с эталоном –инъекционным раствором налоксона.Таблица 3.1 Третий этап отбора потенциально пригодных путей введенияналоксона: критерии включенияКодFDAКритерий включения1БуккальныйХарактиристикаПрименениепосредствамприклеиваниякслизистойоболочкещеки со стороны рта030ДаНазальныйПутьвведенияНанесениенаслизистую оболочкуноса; распыляют черезнос014Да2Возможноухудшениеэффективностииз-за загрязненияслизистойоболочкирвотнымимассами иливыделениями.Возможноухудшениеэффективностипри носовыхкровотечениях.ИнгаляционныйСублингвальный59Под языкЧерез респираторныйтрактпосредстваморальнойилиназальной ингаляции,оказывает местное илисистемное действие024ДаВозможноухудшениеэффективностииз-за загрязненияслизистойоболочкирвотнымимассамииливыделениями136Не приемлемоиз-за отсутствияили угнетениядыханияприпередозировкеДаВ соответствии с руководством FDA для отобранных в ходе исследованияпутей введения можно предложить следующую стратегию с учетом хорошегопрофиля безопасности налоксона: в то время как налоксон блокирует опиоидныерецепторы, он не вызывает фармакологических эффектов у лиц, не страдающихопиоидной зависимостью, и не принимавших опиоиды.
К тому же, поскольку онне вызывает зависимости из-за отсутствия эйфории при применении [41],получение фармакокинетических данных новых композиций налоксона можнопроизводить на здоровых добровольцах. В соответствии с руководством FDA, припроведении фармакокинетических исследований, необходимо будет оцениватьотносительную биодоступность по меньшей мере для двух различных доз, исравнивать с инъекционной лекарственной формой налоксона (в/м, в/в или п/к).Исследования должны сравнивать дозу парентеральной лекарственной формыналоксона, по меньшей мере, 0,4 мг, и дозу(ы) новой неинъекционнойлекарственной формы, которая, как можно ожидать, вызовет аналогичный илиболее высокий уровень фармакологического действия налоксона.
Целевойуровень налоксона в плазме крови, фиксируемый у всех пациентов, должен бытьсопоставимой продолжительности для новой лекарственной формы.Такжеважным критерием включения является длительность фазыабсорбции налоксона из лекарственной формы. Для всех потенциальныхпригодных неинъекционных форм налоксона абсорбция должна проходить в60течение первых 20-30 мин. Так как пострадавший от передозировки опиоидаминуждается в экстренной помощи, новая лекарственная форма налоксона должнабыстро всасываться в кровь, далее проходить через гематоэнцефалический барьери плаценту (педиатрическое применение), создавая при этом концентрациюдостаточную для системного действия лекарственного средства.
Данные условиявыполняются для назального, трансбуккального и сублингвального путейвведения, так как при данных путях введения налоксон абсорбируется черезслизистую оболочку вне желудочно-кишечного тракта. Лекарственная субстанцияпопадает в периферическое кровообращение быстрее, чем в воротную вену, чтопозволяет избежать первичного метаболизма в печени. Назальный путь введенияхарактеризуется высоким уровнем кровяной перфузии через слизистые оболочкиноса, что облегчает всасывание через слизистую, и дренаж в основномпроисходит в вены лица [53, 119].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
