Диссертация (1141371), страница 12
Текст из файла (страница 12)
Составы модельныхрастворов приведены в табл. 3.4, составы подобраны на основе литературныхданных [2,3,12]. В табл. 3.5 и на рис. 3.4 представлены результаты исследований,полученные в ходе исследования.Таблица 3.4 Составы модельных растворов для исследования диализа налоксонагидрохлоридаНаименование веществаНалоксона гидрохлорид(в пересчете на 100 % безводное вещество)Полиэтиленгликоль 400ПропиленгликольN-метилпирролидонДиметилсульфоксидПолоксамер 407Кислота лимонная моногидратВода очищенная11,021,020,0———1,00,0215,05,0——1,00,02Номер образца341,01,05,010,015,010,0————1,01,00,020,02до 100 г51,061,010,010,05,0—1,00,0210,010,0—5,01,00,0273Таблица 3.5 Диализ налоксона гидрохлорида через полупроницаемую мембрануНомеробразца123456Высвобождение, % от исходной концентрации, через время:0,25 ч0,5 ч1,0 ч2,0 ч3,0 ч0,92±0,021,85±0,043,35±0,075,57±0,116,24±0,1213,96±0,2821,91±0,4437,43±0,7658,06±1,262,60±1,253,32±0,0619,25±0,3823,39±0,4734,30±0,6838,47±0,7717,71±0,3533,66±0,6748,48±0,9661,12±1,267,66±1,3514,30±0,28627,11±0,5450,22±1,063,41±1,2668,88±1,376,76±0,1317,92±0,3641,83±0,8367,81±1,3572,70±1,45С (налоксона), %70601234565040302010000,511,522,53Время, чРисунок 3.4 Кинетика диализа налоксона гидрохлорида черезполупроницаемую мембрануМетодика проведения диализа через полупроницаемую мембрану описана вглаве 2.Как видно из данных, представленных в табл.
3.3 и на рис. 3.4, наименьшаяскоростьистепеньдиализаналоксонагидрохлориданаблюдаетсяприсодержании 20 % ПЭО 400. Замена 5 % ПЭО 400 на 5 % пропиленгликоляприводит к резкому увеличению скорости диализа налоксона гидрохлорида, окоторой можно судить по углу наклона начального участка кривой к оси абсцисс(рис. 3.1), и степени его диализа в течение 3 часов с 6,24 % до 62,60 % (в 10 раз)(табл. 3.3). Замена 10 % ПЭО 400 на 10 % пропиленгликоля приводит кдальнейшему повышению скорости диализа налоксона гидрохлорида и степениего диализа до 67,66 % (табл.
3.5). При увеличении содержания пропиленгликолядо 15 % резко уменьшается скорость диализа налоксона гидрохлорида и74снижается степень его высвобождения с 67,77 % до 38,47 % (в 1,76 раза) (табл.3.5).Такимобразом,результатыисследованийсвидетельствуют,чтооптимальным для диализа налоксона гидрохлорида является соотношениеконцентраций ПЭО 400 и пропиленгликоля 10%: 10%, которое обеспечиваетмаксимальные скорость и степень диализа.При дополнительном введении в состав препарата 5% N-метилпирролидонаскорость диализа налоксона гидрохлорида в первые 30 мин несколькоуменьшается (рис. 3.4), а степень его диализа остается примерно на том же уровне68,88 % (табл.
3.5). Дополнительное введение 5 % диметилсульфоксидауменьшило в первый час исследования скорость диализа налоксона гидрохлорида(рис. 3.1) и мало повлияло на степень его диализа (табл. 3.5).Исходя из результатов эксперимента, в итоговый состав модельногораствора налоксона включены ПЭО 400 в концентрации 10 % и пропиленгликольв концентрации 10 %, в состав препарата не стали включать слабо влияющие наувеличения проникновения диметилсульфоксид и N-метилпирролидон.Результаты исследования диализата образца № 4 методом газовойхроматографии показали, что ПЭО 400 не проникает через полупроницаемуюмембрану и в диализате не обнаруживается. Роль усилителя проникновениявыполняет пропиленгликоль, который диффундирует через полупроницаемуюмембрану в диализат (рис. 3.5).
Пропиленгликоль быстро высвобождается израстворителя № 4 (табл. 3.6) в камеру с водой: 0,25 ч – 13,54 %, 0,5 ч – 23,78 %,1,0 ч – 33,25 %, 2,0 ч – 51,62 %, 3,0 ч –70,65 %. Затем диализ пропиленгликолязамедляется; через на 4 часа высвобождается 72,15 %, то есть с 3 ч по 4 чвысвобождается 1,5 %.7570С (ПГ), %605040302010000,511,522,533,54Время, чРисунок 3.5 Кинетика диализа ПГ через полупроницаемую мембрану в камеру сводой при 37 оСРезультатыисследований,свидетельствуют,чтопропиленгликольвыполняет функцию усилителя проникновения. При этом кинетика диализапропиленгликоля напоминает кинетику диализа налоксона гидрохлорида израстворов № 2 и № 4, что свидетельствует о существенном вкладепропиленгликоля в диализе налоксона гидрохлорида.Процессом противоположным диализу дейстующего вещества черезполупроницаемую мембрану является диффузия воды в камеру с препаратом,вследствие чего масса камеры с препаратом увеличивается.
Результатыисследования кинетики абсорбции воды модельными растворами № 1, № 2 и № 4представлены в табл. 3.6 и на рис.3.6.Таблица 3.6 Кинетика абсорбции воды образцами растворами (состав см. в табл.3.4)Номеробразца1240,25 ч0,5 ч29,28±0,5825,99±0,5325,89±0,5240,79±0,8139,14±0,839,20±0,81m, %, через время:1,0 ч2,0 ч2,5 ч53,95±1,1652,63±1,0351,31±1,1982,1±1,6478,4±1,5368,75±1,4493,95±1,889,14±1,775,12±1,63,0 ч4,0 ч109,87±2,0195,39±1,94119,41±2,3899,34±1,9878,88±1,5582,21±1,7676140120m, %10080601244020000,511,522,533,54Время, часРисунок 3.6 Кинетика увеличения массы (m) камеры с растворами(кинетика абсорбции воды растворами)Масса абсорбируемой воды оказывается наибольшей, если в качестверастворителя используется ПЭО 400 в концентрации 20 %. При уменьшениисодержания ПЭО 400 и увеличении концентрации пропиленгликоля масса воды,абсорбируемой препаратом, снижается, вследствие чего должно снижаться идегидратирующее действие препарата на слизистую оболочку полости носа.Уменьшение абсорбции воды при частичной замене ПЭО 400 на пропиленгликольобусловлено тем, что пропиленгликоль менее гидрофилен чем ПЭО 400 (ГЛБ =9,38 и 12,49 соответственно) и следовательно связывает меньшее количествоводы.
Кроме того, уменьшение массы камеры с препаратом частично связано сдиффузией пропиленгликоля из этой камеры в камеру с водой (рис. 3.5).В табл. 3.7 и на рис. 3.7 представлена кинетика увеличения массы (m)камеры с растворами (кинетика абсорбции воды растворами) при разныхконцентрациях гидрофильных растворителей пропиленгликоля и ПЭО 400,взятых в равных массовых соотношениях 1:1. Препарат, не содержащийпропиленгликоля и ПЭО 400, также обладает определенной осмотическойактивностью и абсорбирует воду во времени, что связано с наличием полоксамера407 и налоксона гидрохлорида.77Таблица 3.7 Кинетика увеличения массы (m) камеры с растворами (кинетикаабсорбцииводырастворами)приразныхконцентрацияхгидрофильныхрастворителейm, %, через время:Концентрация смесиПГ и ПЭО 400, % масс.0,5 ч1ч2ч3ч4ч0%11,32±0,2319,17±0,3827,62±0,5534,81±0,7039,44±0,785%20,86±0,4134,41±0,6944,30±0,8851,28±1,0258,28±1,1610 %27,15±0,5439,87±0,8056,15±1,1263,67±1,2767,77±1,3515 %28,24±0,5643,71±0,8764,90±1,3075,45±1,581,62±1,6320 %37,33±0,7454,67±1,0970,67±1,4183,03±1,6688,68±1,770%5%10%15%20%100m, %80604020000,511,522,533,54Время, часРисунок 3.7 Кинетика увеличения массы (m) камеры с растворами (кинетикаабсорбции воды растворами), содержащими разные концентрации смесигидрофильных растворителей пропиленгликоля и ПЭО 400, взятых в массовомсоотношении 1:1Как видно из данных, представленных на рис.
3.7 и в табл. 3.7, привключении в состав препарата смеси гидрофильных растворителей массаабсорбируемой воды увеличивается. Однако это увеличение не являетсяпропорциональным увеличениюконцентрациисмесирастворителей. Так,например, через 3 часа раствор с 5 % смеси пропиленгликоля и ПЭО 400абсорбирует на 16,5 % больше воды, чем раствор без гидрофильных78растворителей; последовательное добавление по 5 % смеси растворителейувеличивает абсорбцию на 12,4 %, 11,8 % и 7,6 %. При наличии смесипропиленгликоля и ПЭО 400 в концентрации 20 % препарат абсорбирует втечение 3 часов около 83 % воды, то есть обладает достаточно умереннойосмотической активностью, и не будет оказывать сильного пересушивающего(дегидратирующего) действия на слизистую оболочку полости носа.
Кроме того,слизистую оболочку будет предохранять от избыточного пересушиваниякомбинированное применение непроникающего ПЭО 400 и проникающегопропиленгликоля, который связывает внутриклеточную воду [2, 22].Таким образом, для предотвращения возникновения пересушивающегоэффекта слизистой оболочки носа и получения гиперосмоляльного раствораналоксона в состав разрабатываемой формы следует ввести ПЭГ 400 и ПГ ссуммарной концентрацией в растворе 20%.3.4.3 Подбор регуляторов величины рН раствора налоксонарН среды является значимым фактором для химической стабилизацииналоксона гидрохлорида в препарате.
По данным литературы в щелочной среденалоксона гидрохлорид вследствие химической несовместимости разлагается собразованиемрастворыизбыточногоналоксонасодержащимиколичествагидрохлоридабисульфиты,примесей,нельзяпоэтомусмешиватьметабисульфиты,синъекционныепрепаратами,длинноцепочечныеиливысокомолекулярные анионы, а также с растворами, имеющими щелочной рН[65].
То есть, налоксона гидрохлорид химически несовместим с большинствомантиоксидантов, используемыми для стабилизации водных растворов. Такие жеантиоксиданты как α-токоферол, бутилгидроксианизол и бутилгидрокситолуол нерастворимы в водно-гликолевой среде препарата [90]. Поэтому наиболеезначимым фактором для химической стабилизации налоксона гидрохлорида впрепарате представляется кислый рН среды.Для всех инъекционных растворов налоксона гидрохлорида устанавливаютпределы рН. Так, в монографии «Naloxone Injection» Британской фармакопеи рНнормируют в пределах от 3,0 до 4,5; в монографии «Naloxone Hydrochloride79Injection» Фармакопеи США – от 3,0 до 6,5; в НД 42-10711-05 – от 3,0 до 5,0 [40,65].
В качестве регулятора рН используется кислота хлористоводородная.рН разрабатываемого препарата без буферных веществ составляет около4,5, что является верхним пределом, установленным Британской фармакопеей[40]. Поскольку в составе препарата должен был присутствовать регулятор рН,установили пределы рН от 3,0 до 4,0, которые находятся в соответствии с тремяуказанными нормативными документами [65].На основе литературных данных, вместо кислоты хлористоводородной,которая может оказывать корродирующее действие на пружины насосов, вкачестве регулятора рН использовали кислоту лимонную моногидрат [13, 65, 90].Результатыисследованийповыборуконцентрациикислотылимонноймоногидрата представлены на рис.
3.8.4,54,34,14,0рН3,93,73,53,53,33,13,02,92,700,010,020,030,040,05C (л.к.), %Рисунок 3.8 Зависимость рН препарата налоксон спрей назальный от содержаниялимонной кислоты моногидратаОптимальную величину рН ≈ 3,5 обеспечивает 0,02 % кислоты лимонноймоногидрата (рис. 3.8). Таким образом, при необходимости достиженияоптимального рН препарата около 3,5 допускается изменение содержания в 100 гпрепарата кислоты лимонной моногидрата в пределах от 0,01 г до 0,03г.Выбранные пределы рН и регулятор кислотности (кислота лимоннаямоногидрат) подтверждена изучением стабильности налоксона гидрохлорида впрепарате при хранении (табл.
3.30).80Разработанный состав препарата «Налоксон спрей назальный» не оказываеттоксического влияния на общее состояние и поведение лабораторных животных,не проявляет местнораздражающего действия на слизистую оболочку полостиноса, что подтверждено доклиническим изучением острой и субхроническойтоксичности и гистологическими исследованиями (приложение 6).3.5 Оценка качества назального спрея налоксона гидрохлоридаДля разработки технологии назального спрея налоксона необходимооценить показатели качества модельного раствора с выбранным составом.Помимо показателей качества, приведенных в ОФС.1.4.1.0002.15 «Аэрозоли испреи» (глава 1), дополнительно были оценены следующие показатели качестваназального спрея налоксoна: эффективность антимикробного действия консервантовназального спрея налоксона и его микробиологическая чистота; определениеплотностираствораналоксонаприразличныхтемпературах;оценкареологических свойств; распределение капель по размерам в аэрозольной струе.При производстве нестерильных жидких лекарственных средств наиболеесерьезный риск для их качества представляет микробная контаминация.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
