Диссертация (1141371), страница 15

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 15)

* Отсчет доз ведется с момента начала выдачи препарата из баллона и неучитывает нажатия, требуемые для заполнения насоса и распылителя препаратом.** Максимальное отклонение от средней массы дозы составляет –13,79 %.*** Максимальное отклонение от средней массы дозы составляет +2,70 %.Как видно из данных, представленных в таблице 3.14, средняя масса дозыдля насоса типа 20 MSP 6/50 составила 0,05604 г. По мере выхода препарата избаллона получаются однородные по массе дозы; максимальные отклонения отсредней массы дозы составляют –2,66 % и +2,82 %, что свидетельствует окачественной работе насоса-дозатора.Для насоса типа SP270 средняя масса дозы составила 0,05484 г (табл. 3.14).По мере выхода препарата из баллона получаются менее однородные по масседозы; максимальные отклонения от средней массы дозы при использованиинасоса типа SP270 составили –13,79 % и +2,70 %.В таблицах 3.15 представлены данные об однородности массы доз, котораяопределяется путем сравнения массы дозы каждого из 9 баллонов со среднеймассой доставляемой дозы.94Таблица 3.15 Массы доставляемых доз (m) препарата налоксон спрей назальный,получаемых из 9 баллонов и отклонения (∆m) от средней массы доставляемойдозы№ баллона123456789Средняя массаRSD, %, %Масса доставляемой дозы и отклонение от средней массы дозыНасос-дозатор типа 20MSP 50Насос-дозатор типа SP270m, г∆m, %m, г№№ 141-1500,05661+0,280,05217–5,350,05836+3,380,05445–1,220,05747+1,810,05210–5,480,05609–0,640,05587+1,360,05578–1,190,05792+5,080,05584–1,080,05412–1,810,05536–1,930,05788–5,010,05669+0,430,05543+0,560,05610+1,780,05584–1,080,056450,055121,693,873,147,19Как видно из данных, представленных в таблице 3.15, по однородностимассы дозы препарат «Налоксон спрей назальный» соответствует требованиямЕвропейской Фармакопеи при использовании как насосов дозаторов типа 20MSP50, так и насосов-дозаторов типа SP270; отклонения от средней массы дозынаходятся в пределах (±25 %) [65].

Максимальные отклонения от средней массыдоставляемой дозы в случае насосов-дозаторов типа 20MSP 50 составляют –1,93% и +3,38 %, а в случае насосов-дозаторов типа SP270 абсолютные величиныотклонений от средней массы доставляемой дозы оказываются больше: –5,48 % и+5,08 %. Насосы типа 20MSP 50 от баллона к баллону обеспечивают бóльшуюточность дозирования, о чем свидетельствуют мéньшие значения относительногостандартного отклонения (RSD) и относительного доверительного интервала ()(табл. 3.15).Таким образом, по однородности массы дозы более предпочтительноиспользование насосов-дозаторов типа 20MSP 50 производства фирмы «CosterTechnologie Speciali S.p.a.» (Италия).Требования к первому использованию и использованию после перерыва95В соответствии с требованиями Руководства по фармацевтическомукачеству ингаляционных и назальных препаратов [46] на этапе фармацевтическойразработки следует провести исследование, чтобы подтвердить количестворекомендованных в маркировке предварительных нажатий, после которыхначинается выход аэрозольной струи, а также тех распылений, которые должныбытьотброшены(первоначальныеотбрасываемыедозы)передпервымприменением препарата [6].В таблицах 3.16 и 3.17 приведены массы доставляемых доз препарата налоксонспрей назальный, укомплектованного соответственно насосами-дозаторами типа20 MSP 50 и насосами-дозаторами типа SP270, по мере выхода препарата избаллонов от 1-й до 12-й дозы:– при первом использовании баллона,– после перерыва в использовании в течение 7 дней,– после перерыва в использовании в течение 24 часов.Испытания были проведены при температуре 25 оС.Таблица 3.16 Массы (m) первых доставляемых доз препарата налоксон спрейназальный при первом использовании препарата и после перерывов 24 ч и 7 дней(комплектация насосом-дозатором типа 20 MSP 50)№№доз123456789101112СреднееВыводПервоеиспользованиеm, гΔ, %0–100 %0–100 %0–100 %0,00175–96,870,02206–60,58–1,050,05537–2,640,05448+2,430,05732+0,980,05651–0,160,05587+0,070,05600+0,390,056180,05596Соответствуетс 6-й дозыИспользованиечерез 7 днейm, гΔ, %0–100 %0,01296–76,88–2,800,05448+1,780,05705+0,640,05641–0,610,05571+1,160,05670–0,040,05603–0,460,05579+0,460,05631–0,180,05595+0,070,056090,05605Соответствуетс 3-й дозыИспользованиечерез 24 чm, гΔ, %0,01882–66,34–3,180,05413+1,310,05664+0,110,05597–0,320,05573+0,610,05625–0,040,05589+0,570,05623–1,140,05527–0,270,05576+0,970,05645+1,290,056630,05591Соответствуетсо 2-й дозы96Как видно из данных, представленных в табл.

3.16, при использованиинасоса типа 20 MSP 50 при первом использовании баллона препарат начинаетсоответствовать требованиям проекта НД по массе дозы после выпуска первых5 доз, то есть с шестой дозы. После перерыва в использовании в течение 7 днейпрепарат соответствует установленным требованиям к массе дозы, начиная с 3-йдозы; после короткого перерыва в течение 24 часов препарат соответствуеттребованиям проекта НД по массе дозы, начиная со 2-й дозы.Таблица 3.17 Массы (m) первых доставляемых доз препарата налоксон спрейназальный при первом использовании препарата и после перерывов 24 ч и 7 дней(комплектация насосом-дозатором типа SP270)№№доз123456789101112СреднееВыводПервоеиспользованиеm, гΔ, %0–100 %0,00827–84,87–0,840,05420+0,820,05511–3,970,05249–0,770,05508–0,510,05438+1,830,05566+2,010,05576–0,510,05438–0,680,05429+1,040,055230,05466Соответствуетс 3-й дозыИспользованиечерез 7 днейm, гΔ, %0,01360–75,14–1,520,05388+1,970,05579–0,090,05466+0,770,05513+0,350,05490+0,790,05514–3,950,05255+0,490,05498–0,330,05453+1,190,05536+0,290,054870,05471Соответствуетсо 2-й дозыИспользованиечерез 24 чm, гΔ, %0,03272–40,05–1,810,05359+2,800,05611+0,110,05464+0,840,05504–3,900,05245+2,020,05568–0,310,05441–0,090,05453+1,260,05527–0,770,05416–0,180,054480,05458Соответствуетсо 2-й дозыКак видно из данных, представленных в табл.

3.17, при использованиинасоса типа SP270 при первом использовании баллона препарат начинаетсоответствовать требованиям проекта НД по массе дозы после выпуска первых2 доз, то есть с третьей дозы. После перерыва в использовании в течение 7 днейпрепарат соответствует установленным требованиям к массе дозы, начиная со 2-йдозы; после короткого перерыва в течение 24 часов препарат соответствуеттребованиям проекта НД по массе дозы, также начиная со 2-й дозы.97При первых нажатиях происходит заполнение препаратом сифоннойтрубки, дозирующей камеры и штока насоса-дозатора, а также полостей внасадке-распылителе.

Поэтому выдача полноценной дозы препарата начинается сшестого нажатия при использовании насоса-дозатора 20 MSP 50 и с третьегонажатия при использовании насоса-дозатора SP270.Представленные данные следует учитывать при составлении инструкции помедицинскому применению препарата налоксон спрей назальный.Исследование функционирования при смене температурНа этапе фармацевтической разработки необходимо исследовать влияниесмены температур на функциональные характеристики препарата [46].

С этойцелью баллоны с модельным раствором налоксона хранили в течение суток притемпературе 0 оС и +40оС, после чего их помещали в инкубатор с температурой+25 оС на сутки; так повторяли 5 раз и далее при температуре около 25 оСпроводили испытания на однородность массы дозы в соответствии с проектомНД.

Результаты испытаний приведены в таблицах 3.18 и 3.19 для препаратаналоксонспрейназальный,укомплектованногосоответственнонасосами-дозаторами типа 20 MSP 50 и насосами-дозаторами типа SP270.Таблица 3.18 Массы (m) доставляемых доз препарата налоксон спрей назальный,хранившегося при температуре 25оС, а также после смены температур(комплектация насосом-дозатором типа 20 MSP 50)№дозы34581828384148149150СреднееRSDср0°С → 25°Сm, гΔ, %0,05545–0,910,05514–1,470,05543–0,950,05702+1,890,05633+0,660,05616+0,360,05657+1,090,05581–0,270,05605+0,160,05563–0,590,055961,0361140 °С → 25°Сm, гΔ, %0,05487–2,070,05561–0,750,05622+0,340,05678+1,340,05649+0,820,05714+1,980,05676+1,300,05586–0,300,05563–0,710,05495–1,930,056031,38914525°Сm, г0,055190,055060,055730,056720,057050,056810,056330,055970,056110,054740,055971,40815Δ, %–1,39–1,63–0,43+1,34+1,93+1,50+0,64+0,55–0,38–2,2098Таблица 3.19 Массы (m) доставляемых доз препарата налоксон спрей назальный,хранившегося при температуре 25оС, а также после смены температур(комплектация насосом-дозатором типа SP270)№дозы34581828384148149150СреднееRSDср0°С → 25 °Сm, гΔ, %0,05453–0,400,05476+0,020,05487+0,220,05574+1,810,05521+0,840,05498+0,420,05535+1,100,05522+0,860,05262–3,890,05407–1,240,054741,59801Сменатемператур40°С → 25 °Сm, гΔ, %0,05546+0,950,05574+1,460,05428–1,200,05519+0,460,05557+1,150,05516+0,400,05484–0,180,05446–0,870,05537+0,780,05329–3,000,054941,35697практическинеповлияла25°Сm, г0,055410,053730,055380,054890,055240,055610,054670,054510,055140,054340,054891,06135наΔ, %+0,88–1,97+0,830+0,59+1,22–0,37–0,65+0,42–0,93среднююмассудоставляемой дозы препарата налоксон спрей назальный, а также на однородностьмассы доставляемой дозы.

По показателю «Средняя масса доставляемой дозы»образцыпрепарата,подвергавшиесясменетемператур,практическинеотличаются от образца, хранившегося при температуре (25±1) оС. Сопоставимыдля них также относительные стандартные отклонения от средней массы дозы(RSDср), характеризующие однородность массы доставляемой дозы. Сменутемператур выдерживают насосы-дозаторы обоих типов 20 MSP 50 и SP270. Вслучае насоса SP270 смена температур приводит к небольшому увеличению RSD.Обоснование минимального наполненияМинимальноенаполнениеобосновывалипонасосу-дозаторутипа20 MSP 50, поскольку он выдает бóльшую массу дозы (см.

табл. 3.14 и 3.15). Попроекту НД количество извлекаемых доз из баллона должно быть не менее 150.Средняя масса одной дозы составляет 0,056 г; отклонения от средней массы дозыне превышают +5 %, в связи с чем максимальная масса одной дозы может быть0,0588 г, а 150 доз – 8,82 г. К этой цифре следует прибавить массу двух первыхнеполных доз ~0,03 г, что составит ~8,85 г.99Таблица 3.20 Массы (m) последних доставляемых доз препарата налоксон спрейназальный (комплектация насосом-дозатором типа 20 MSP 50)№№доз150151152153154155156157158159160161162163164165ВыводБаллон № 1m, г∆m, %0,05407–3,450,05570–0,540,05567–0,590,05458–2,540,05570–0,540,05485–2,050,05528–1,290,05615+0,270,05451–2,660,05524–1,360,05564–0,640,03216–42,570,02677–52,200,01214–78,32————Соответствуетпо 160 дозуБаллон № 2m, г∆m, %0,05617+0,300,05630+0,540,05572–0,500,05566–0,610,05642+0,750,05546–0,960,05603+0,050,05640+0,710,05645+0,800,05045–9,910,02877–48,630,01364–75,64————Соответствуетпо 159 дозуБаллон № 3m, г∆m, %0,05563–0,660,05542–1,040,05473–2,270,05512–1,570,05489–1,980,05514–1,540,05407–3,450,05551–0,880,05488–2,000,05564–0,640,05526–1,320,05497–1,840,04451–20,520,02223–60,300,01107–80,23—Соответствуетпо 161 дозуПри выдаче препарата из баллона получается не менее 159 полноценных доз(табл.

3.20). Остальное количество приходится на случайные полноценные дозы(0,056-0,112 г), на неполноценные дозы (около 0,04-0,08 г) и препаратостающийся в баллоне. Насос и распылитель стабильно обеспечивают выходпрепарата на уровне около 90 % от массы содержимого баллона (10 г). За вычетомпервых двух и последних неполноценных доз это составляет 8,89 г. За вычетоммаксимальной ошибки при дозировании –2 % от 10,0 г это составит 8,87 г.Исходя из вышеизложенного, для получения 150 полноценных доз вбаллоны необходимо дозировать 10,0 г препарата налоксон спрей назальный.Осаждение препарата на насадке-распылителеПри прохождении препарата через насадку-распылитель часть егозадерживается насадкой и оседает внутри насадки, что составляет разницу междуотмеренной и доставляемой дозами.В табл.

Характеристики

Список файлов диссертации