Диссертация (1141371), страница 14
Текст из файла (страница 14)
Приуменьшении температуры до 15оС и 10оС в баллон будет дозироватьсясоответственно 10,016 г и 10,033 г препарата, то есть больше на 0,16 % и 0,33 %.При увеличении температуры до 25оС и 30оС в баллон будет дозироватьсясоответственно 9,981 г и 9,966 г препарата, то есть меньше на 0,19 % и 0,34 %.ОСТ64-492-85предусматриваетотклоненияпридозированиижидкихлекарственных форм по массе (от 5 г до 100 г) не более 2 % для одной упаковки ине более 0,6 % для десяти упаковок [18]. Таким образом, колебания температуры88в пределах от 15оС до 25оС несущественно влияют на точность дозированияпрепарата в баллоны; отклонения от массы дозы входит в установленные пределыи не превышает массы одной дозы.3.5.4 Реологические свойства раствора налоксонаРеологические свойства раствора влияют на процесс дозирования.
Еслимодельный раствор налоксона по типу течения близок к неньютоновскижидкостям, то возможно возникновение отклонений при наполнении баллоновспрея назального налоксона [13].Методика определения реологических характеристик раствора представленаво 2 главе. Дозируемый в баллоны раствор налоксона имеет жидкуюконсистенцию при обычных условиях. Как видно из реограммы, представленнойна рис. 3.10, тип течения препарата близок к типу ньютоновской жидкости,однако это пластический тип течения, характеризующийся следующимипределами текучести:- нижний предел текучести Рн ≈ 0,15 Па;- экстраполированный предел текучести Рэ = 0,24 Па;- верхний предел текучести Рв = 2,05 Па.Рисунок 3.10 Реограмма препарата налоксон раствор нерасфасованный притемпературе 20оС89Раствор налоксона имеет низкую кинематическую и динамическую вязкостьи сохраняет жидкую консистенцию в интервалах температур от 15 оС до 30оС,значимых при ведении технологического процесса (табл.
3.13). Зависимостькинематической вязкости препарата от температуры представлена на рис. 3.11.Таблица 3.13 Зависимость кинематической вязкости (ν) и динамической вязкости(η) препарата налоксон раствор нерасфасованный от температурыТемпература, оС15202530ν, мм2·с-13,28±0,062,87±0,052,42±0,052,03±0,04η, мПа·с3,39±0,062,95±0,062,49±0,052,08±0,04вязкость, мм2 •с-1Кинематическая3,43,232,82,62,42,221517192123252729оТемпература, СРисунок 3.11 Зависимость кинематической вязкости препарата Налоксон растворнерасфасованный от температурыТаким образом, тип течения препарата налоксона спрея назального, а такжеего кинематическая и динамическая вязкость таковы, что они не должнысоздавать факторов риска в ходе ведения технологического процесса придозировании препарата в баллоны. Кроме того, низкая вязкость должна позволятьклапанно-распылительнойаэрозольную струю.системеэффективнопереводитьжидкостьв903.5.5 Определение осмоляльности модельного раствора налоксонаВ ряде литературных источников указаны требования определениязначений осмоляльности назальных спреев [23, 68, 86, 128].Методика определения осмоляльности представлена в главе 2.Осмоляльность препарата налоксона спрея назальный составляет 1016мосмоль/кг, а изотонического 0,9 % раствора натрия хлорида – 290 мосмоль/кг,т.е.
препарат является гипертоническим, что обусловлено пропиленгликолем имакроголом 400, без которых его осмоляльность равна 8 мосмоль/кг. Сувеличениемсуммарнойконцентрациигидрофильныхрастворителейосмоляльность линейно увеличивается: 2,5 % – 126 мосмоль/кг, 5 % – 254мосмоль/кг. При содержании гидрофильных растворителей 7,5 % температуразамерзания становится ниже –10 оС и измерение осмоляльности при помощимиллиосмометра-криостата становится невозможным. Величина осмоляльностипрепарата 1016 мосмоль/кг получена методом экстраполяции.
Гипертоническиесвойства препарата обеспечивают быструю пассивную диффузию налоксонагидрохлорида через мембраны как в опытах in vitro, так и in vivo.3.6 Выбор насосов-дозаторов и насадок распылителей и исследованиеих влияния на технологические характеристики налоксона спрея назальногоНа основании результатов исследования биодоступности была выбрана дозаналоксона для однократного применения, составляющая 1,2 мг, что соответствуетоднократному введению 100 мкл 1,2 % раствора препарата в виде одной дозы водну ноздрю или в виде двух доз по 50 мкл (по одной дозе в каждую ноздрю).Введение двух доз по 50 мкл более предпочтительно, поскольку при меньшемобъеме препарата меньше риск вытекания его из носа и в 2 раза большеповерхность слизистой оболочки для всасывания налоксона гидрохлорида.
Всвязи с вышеизложенным было принято решение об использовании насосадозатора с объемом дозирующей камеры 50 мкл. Если возникнет необходимость вувеличении вводимой дозы, то в каждую ноздрю можно будет впрыснуть по 2дозы.91В экспериментальных исследованиях использовали следующие насосыдозаторы и насадки-распылители:–дозирующиенасосытипа20 MSP 6/50,снабженныенасадкой-распылителем для назального впрыскивания с защитным колпачком типаV04.1450 + V16.83 производства фирмы «Coster Technologie Speciali S.p.a.»(Италия);– дозирующие насосы типа SP270/J/S/20mm/ARGT/D50/BD50I/BD50/TR100,снабженные насадкой-распылителем для назального впрыскивания с защитнымколпачком типа EMBT PPE/NASAL BI.AB3959/BLC/CAP 792 производствафирмы «Rexam Dispensing Systems» (Швейцария).Препарат дозировали по 10,0 г в баллоны алюминиевые моноблочныефирмы «Linhard GmbH & Co KG» (Германия) типа D 22.0 DDG – 28 (диаметром22 мм и высотой 58 мм) c внутренним лаковым покрытием Gold tubalac E/P716.050.
Эти баллоны герметизировали указанными дозирующими насосами.Определениемассыдоставляемойдозы,однородностимассыдоставляемой дозы, количества извлекаемых дозВ соответствии с общей статьей «Nasal Preparations» ЕвропейскойФармакопеи [65] дозированные назальные спреи, которые представляют собойрастворы, должны выдерживать испытание на однородность массы дозы, котораяопределяется путем сравнения массы дозы каждого из 9 баллонов со среднеймассой доставляемой дозы. При испытании на 9 баллонах индивидуальная массадоставляемой дозы только для двух баллонов может отклоняться от среднеймассы доставляемой дозы более чем на (±25 %), но не более чем на (±35 %).ВсоответствиисРуководствомпофармацевтическомукачествуингаляционных и назальных препаратов [46] на этапе фармацевтическойразработки была исследована однородность доставляемой дозы в течение срокаэксплуатации контейнеров, то есть по мере опорожнения контейнеров.Для дозированных назальных спреев различают два понятия [46]:92Доставляемая доза (delivered dose) – количество фармацевтическойсубстанции, которое получает потребитель в расчете на одну дозу (без учетаколичества фармацевтической субстанции, осевшего на устройстве доставки).Отмереннаядоза(metereddose)–количествофармацевтическойсубстанции, содержащееся в дозирующей камере устройства доставки.Доставляемая доза оказывается меньше отмеренной дозы.
Посколькупрепаратпредставляетсобойистинныйраствор,вкоторомналоксонагидрохлорид, распределен равномерно, то для таких препаратов допускаетсяопределять не содержание действующего вещества в доставляемой илиотмеренной дозе, а определять массу доставляемой или отмеренной дозы, принеобходимости рассчитывая содержание в ней действующего вещества.В таблицах 3.13 и 3.14 представлены данные о массе доз, получаемых помере выхода препарата из баллона.Таблица 3.13 Массы доставляемых доз препарата налоксон спрей назальный,получаемых по мере выхода раствора из баллона, герметизированного насосомтипа 20MSP 50ПоказателиМассаединичныхдозМасса доставляемой дозы (г)для следующих номеров выпускаемых последовательно доз:№№ 3-12*№№ 41-50№№ 91-100№№ 141-1500,055340,056180,057060,055690,055300,055460,056870,055720,05455**0,056320,057120,055600,054810,056410,05762***0,055820,055320,056140,057490,055870,055030,056500,056170,055710,054890,056280,056850,055910,054570,056100,056910,055970,055260,056820,056810,056110,055150,056570,057110,05617Средняямасса для 100,055020,056280,057000,05586дозСредняя0,05604масса дозыПримечания.* Отсчет доз ведется с момента начала выдачи препарата из баллона и не учитываетнажатия, требуемые для заполнения насоса и распылителя препаратом.** Максимальное отклонение от средней массы дозы составляет –2,66 %.*** Максимальное отклонение от средней массы дозы составляет +2,82 %.93Таблица 3.14 Массы доставляемых доз препарата налоксон спрей назальный,получаемых по мере выхода раствора из баллона, герметизированного насосомтипа SP270ПоказателиМассаединичныхдозМасса доставляемой дозы (г)для следующих номеров выпускаемых последовательно доз:№№ 3-12*№№ 41-50№№ 91-100№№ 141-1500,053750,054780,054380,054350,055430,055250,055440,056010,055400,054220,055500,055390,054400,05632***0,055170,054480,054560,054920,055500,052310,054810,055330,054630,055010,054750,055870,055480,055880,055090,055920,055630,04728**0,055180,055770,055780,055760,055310,055680,055510,05174Средняямасса для 100,054870,055410,055300,05382дозСредняя0,05484масса дозыПримечания.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
