Диссертация (1141371), страница 18
Текст из файла (страница 18)
Проверка упаковки Визуальныйна герметичность2. ПроверкаВизуальныйнасоса-дозатора3.Средняямасса Расчетно-весовойдоставляемой дозыметод4. Однородность массы ЕвропейскаяНе должно быть мокрых пятен нафильтровальной бумагеПоявлениеаэрозольнойструидолжнопроисходить после нажатия на насадкураспылитель не более чем 5 раз. Допускаетсяпри отсутствии струи нажать на насадкураспылитель еще один раз. В дальнейшемпоявлениеаэрозольнойструидолжнопроисходить после первого нажатия нанасадку-распылительОт 0,0476 г до 0,0644 гПри испытании на 9 баллонах индивидуальная115доставляемой дозыфармакопея.Расчетно-весовойметод4. Количествоизвлекаемых дозМикробиологическая чистотаМетод подсчетаПосторонниепримесиЛюбаяиндивидуальнаянеидентифицированная примесьСумма примесейКоличественноеопределениеНалоксонагидрохлорид(С19Н22СlNO4)Пропиленгликоль(С3Н8О2)УпаковкаМаркировкаХранениеОФС 1.2.4.0002.15«Микробиологическая чистота»масса доставляемой дозы только для двухбаллонов может отклоняться от среднеймассы доставляемой дозы более чем на (±25%), но не более чем на (±35 %)Не менее 150В препарате допускается общее числожизнеспособных аэробных бактерий и грибов(суммарно) не более 102 в 1 мл.Допускается наличие энтеробактерий и другихграмотрицательных бактерий не более 101 в1 млНе допускается наличие Staphylococ-cusaureus в 1 млНедопускаетсяналичиеPseudomonasaeruginosa в 1 млВЭЖХОФС 1.2.1.2.0005.15«Высокоэффектив-ная При выпуске: не более 0,5 %; в течение срокахранения: не более 1,0 %жидкостнаяхроматография»При выпуске: не более 1,0 %; в течение срокахранения: не более 2,5 %ВЭЖХОт 11,4 мг до 12,6 мг в 1 г препаратаОФС 1.2.1.2.0005.15«Высокоэффективнаяжидкостнаяхроматография»ОФС 1.2.1.2.0004.15 От 95,0 мг до 105,0 мг в 1 г препарата«Газоваяхроматография»По 10 г в баллоны алюминиевые моноблочные с внутренней защитой,герметизированные насосом-дозатором и снабженные насадкойраспылителем с защитным колпачком.
Каждый баллон вместе снасадкой-распылителем и защитным колпачком, а также инструкциейпо медицинскому применению помещают в пачку из картонаВ соответствии с НДПри температуре от 15С до 25С. Не замораживатьДля идентификации налоксона гидрохлорида в составе лекарственнойформыпредложенаметодикаспектрофотометрическогоопределения.Всоответствии с ОФС. 1.1.0012.15 «Валидация аналитических методик» для116аналитических методик определения подлинности необходимо определить такуювалидационную характеристику, как специфичность.На УФ-спектре (от 220 нм до 350 нм) испытуемого раствора препаратадолжен присутствовать максимум оптического поглощения при длине волны281±2 нм.Специфичность испытания подтверждается тем, что:1. Величина оптического поглощения раствора «плацебо» при длине волны 281±2нм не значима, по сравнению с величиной оптического поглощения испытуемогораствора препарата при этой длине волны (рис.
3.15 А, В).2. Длина волны максимума оптического поглощения испытуемого раствора (281нм) совпадает с длиной волны максимума оптического поглощения растворасравнения налоксона гидрохлорида (281 нм) (рис. 3.15 А, Б).АБВРисунок 3.15 А Оптический спектр поглощения испытуемого растворапрепарата.
Максимум оптического поглощения при длине волны 281 нм; Б оптический спектр поглощения раствора налоксона гидрохлорида. Максимум117оптического поглощения при длине волны 281 нм; В - оптический спектрпоглощения раствора «плацебо».Для качественного и количественного определения налоксона гидрохлоридав составе лекарственной формы были разработаны аналитические методикиопределенияподлинностииколичественногосодержанияналоксонагидрохлорида в промежуточной продукции налоксон раствор нерасфасованный ипрепарате налоксон спрей назальный методом ВЭЖХ.В соответствии с ОФС. 1.1.0012.15 «Валидация аналитических методик» дляаналитических методик определения подлинности необходимо определить такуювалидационную характеристику, как специфичность; а для аналитических методикопределения количественного содержания также: правильность, прецизионность,линейность, диапазон применения.Специфичность методики определения подлинности и количественногосодержания налоксона гидрохлорида представлена на хроматограммах на рис.3.16 А-Д.АБВГН а локс она Г / Х ( на йд е но) ,в %118120110100Linear Regression for Naloxone:Y=A+B*XParam ValuesdA1,26581 1,46598B0,98953 0,01463R = 0,99924SD = 0,59652, N = 9P = 4,0545E-1190808090100110120Н а локс она Г / Х ( в в е д е но) ,в %ДРисунок 3.16 Хроматограммы А - хроматограммы (сверху вниз): испытуемогораствора, раствора сравнения, раствора «плацебо» и растворителя («бланка»); Б Хроматограмма испытуемого раствора препарата в условиях количественногоопределения налоксона гидрохлорида; В - хроматограмма раствора сравнения вусловиях количественного определения налоксона гидрохлорида; хроматограммараствора «плацебо» в условиях количественного определения налоксонагидрохлорида.На хроматограммах 3.16 Б и В пик со временем удерживания 7,070 минсоответствует налоксона гидрохлориду.Специфичность испытания подтверждается тем, что: 1.
На хроматограммахраствора плацебо и растворителя отсутствуют пики со временем удерживания,совпадающим со временем удерживания пика налоксона на хроматограммеиспытуемого раствора (рис.3.16 А, Б, Г). То есть, компоненты плацебо ирастворитель не мешают проведению испытаний по определению подлинности иколичественного содержания налоксона гидрохлорида. 2. Время удерживания пиканалоксона на хроматограмме испытуемого раствора совпадает со временемудерживания пика налоксона на хроматограмме раствора сравнения с точностью0,014 % (рис.
3.16 Б, В). 3. На хроматограмме испытуемого раствора и растворасравнения имеется один пик, который хорошо разделяется с системными шумами.Время удерживания пика налоксона намного больше «мертвого времени». Таким119образом,былоколичественногопоказано,чтосодержанияметодикиналоксонаопределениягидрохлоридаподлинностивипромежуточнойпродукции и препарате налоксон спрей назальный методом ВЭЖХ являютсяспецифичными.Определение правильности и прецизионности методики количественногоопределения налоксона гидрохлорида представлены в таблица 3.26.
Из данных,приведенных в табл. 3.26, следует, что методика количественного определенияналоксонагидрохлоридахарактеризуетсядостаточнойправильностьюисходимостью (прецизионностью) во всем диапазоне концентраций (от 80 % до 120%) и является корректной. Как свидетельствуют данные, приведенные в табл. 3.25,в диапазоне концентраций налоксона гидрохлорида от 80 % до 120 % поотношению к номинальной концентрации методика его количественногоопределения не имеет систематической ошибки.Таблица 3.25 Результаты валидации по характеристиками правильность ипрецизионность методики количественного определения налоксона гидрохлоридав составе лекарственной формы методом ВЭЖХ№раствораВведено в %от номинальнойконцентрации(Xi, факт., %)12345678979,1582,6986,7895,29101,51102,89111,41113,79120,13Найдено в %от номинальнойконцентрации(Yi, %)79,9182,8687,5195,32100,61103,21111,70114,74119,82Среднее, Zср, % =Относительное стандартное отклонение, RSDz, % =Относительный доверительный интервалΔz % = t (95 %, 9 – 1) x RSDz = 1,860 x 0,5918 =Критическое значение для сходимости результатов ΔAs, % =Систематическая ошибка % = | Zср – 100 | =Критерий незначимости систематической ошибки:1) статистическая незначимость: < Δz : √9 = 1,1007 : 3 = 0,37 % > 0,25 %Если не выполняется 1), то ≤ max :2) практическая незначимость: δ% ≤ 0,32 1,6 = 0,51 % > 0,25 %Найдено в %к введенномуZi = 100 •(Yi/Xi)100,96100,21100,84100,0399,11100,31100,26100,8399,74100,250,59181,10071,60,25ВыполняетсяВыполняетсяОбщий вывод о методике КОРРЕКТНА120Характеристику «Линейность» исследовали в диапазоне концентрацийналоксона гидрохлорида от 80 % до 120 % по отношению к номинальномузначению (рис.
3.16 Д). Показано, что в указанном диапазоне концентрацийметодика является линейной (коэффициент корреляции более 0,99),Таблица 3.26 Метрологические характеристики линейной зависимости найденнойконцентрации налоксона гидрохлорида от его введенной концентрацииПараметрыbSbЗначения0,989530,01463a1,26581SaRSD0RSD0/br1,465980,591800,598060,99924Требования 1aТребования 2ЗаключениеСоответствует по1 и 2 критериям= |2,78|СоответствуетСоответствует>|0,99810|Как следует из данных, представленных в таблице 3.27, требования кпараметрам линейной зависимости выполняются, то есть линейность методикиколичественногоопределенияналоксонагидрохлоридаподтверждаетсявдиапазоне концентраций от 80 % до 120 % от номинального значения.Таким образом, было показано, что методика количественного определенияналоксона гидрохлорида в препарате налоксон спрей назальный методом ВЭЖХ вдиапазоне применения методики соответствует критериям приемлемости длявалидационных характеристик: специфичность, правильность, прецизионность(сходимость) и линейность.Валидация аналитических методик определения подлинности и количественногосодержания пропиленгликоля методом газовой хроматографии (ГХ) в препаратеНалоксонспрейспецифичность,назальныйправильность,проводиласьпопрецизионность,следующимпоказателям:линейность,диапазонприменения.Специфичность методик определения подлинности и количественногосодержания пропиленгликоля представлена на рис.
3.17 (А-В), а также в табл.3.27.121Таблица 3.27 Времена удерживания компонентов на хроматограммах растворасравнения и испытуемого раствора, а также относительные времена удерживанияпропиленгликоля (относительно 1,4-бутандиола)РастворВеществоВремяудерживания, минПропиленгликоль1,933Растворсравнения1,4-бутандиол2,684Пропиленгликоль1,930Испытуемыйраствор1,4-бутандиол2,678Примечание: 1,4-бутандиол является внутренним стандартом.Относительноевремяудерживания0,72010,7211Пик со временем удерживания 1,930 мин соответствуют пропиленгликолю;пик со временем удерживания 2,678 мин – 1,4-бутандиолу.Как видно из данных, представленных на рис.
3.17 на хроматограммахраствора «плацебо» препарата и растворителя отсутствуют пики со временемудерживания, совпадающим со временем удерживания пика пропиленгликоля, атакже1,4-бутандиола(внутреннийстандарт).Пикпропиленгликоля(определяемый компонент) и пик 1,4-бутандиола (внутренний стандарт) хорошоразделяются. Коэффициент разделения пары пиков пропиленгликоля и 1,4бутандиола на хроматограмме испытуемого раствора равен 8,219, а нахроматограмме раствора сравнения – 8,192 (рис. 4), что примерно в 2 раза большекритерия приемлемости 4,0. Пики плацебо и растворителя на хроматограммахотсутствуют.Таким образом показано, что методика определения подлинности иколичественного содержания пропиленгликоля в промежуточной продукции ипрепарате Налоксон спрей назальный методом газовой хроматографии (ГХ)отвечает заданным критериям приемлемости для специфичности и являетсяспецифичной.122АБВГРисунок 3.17 Хроматограммы: А - хроматограммы (сверху вниз) испытуемогораствора, раствора сравнения, раствора «плацебо», воды (растворителя); Б хроматограмма раствора «плацебо», полученная в условиях количественногоопределения пропиленгликоля; В - хроматограмма испытуемого раствора,полученная в условиях количественного определения пропиленгликоля; Г хроматограмма раствора сравнения, полученная в условиях количественногоопределения пропиленгликоля.Линейность, правильность и сходимость (прецизионность) методикиколичественногоопределенияпропиленгликолябылапроверенаметодом«введено-найдено».
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
