Диссертация (1141371), страница 17
Текст из файла (страница 17)
Контролируют глубину вакуума и уровень пены в реакторегомогенизаторедопрекращенияпенообразования.Последегазацииконтролируют рН раствора, который должен быть в пределах от 3,0 до 4,5.Отвешивают на весах и загружают в реактор налоксона гидрохлорид.Создают вакуум глубиной от –0,05 МПа до –0,07 МПа, включают мешалку иперемешиваютсмесьдополногорастворенияналоксонагидрохлорида.Контролируют массу налоксона гидрохлорида, время перемешивания, полнотурастворения налоксона гидрохлорида. Полноту растворения контролируютвизуально через смотровое стекло реактора, в растворе не должно бытьнерастворившихся частиц.Из реактора отбирают пробу раствора и контролируют рН; значение рНдолжно быть около 3,5 (от 3,0 до 4,0).
При необходимости проводяткорректировку рН, добавляя кислоту лимонную моногидрат и растворяя ее приперемешивании. Для понижения рН препарата на 0,1 рН необходимо повыситьконцентрацию кислоты лимонной моногидрата на ~0,0017 %.После получения необходимого значения рН из реактора-гомогенизатораотбирают среднюю пробу раствора в соответствии с установленной стандартнойрабочей методикой и контролируют на соответствие требованиям НД напромежуточную продукцию «Налоксон раствор нерасфасованный».После получения положительных результатов анализа, раствор из реакторафильтруют через вакуумный фильтр в реактор-сборник.Контролируют полноту выгрузки раствора из реактора.Подготовка баллоновС баллонов снимают упаковку и загружают их на накопительный стол.Баллоны очищают продувкой отфильтрованным сжатым воздухом, после чегонаправляют на стадию 3.
Визуально контролируют чистоту баллонов.Фасовка раствора и герметизация баллонов насосами108Перед дозированием раствора контролируют качество баллонов, насосовдозаторов и насадок-распылителей для назального впрыскивания, снабженныхзащитным колпачком в соответствии со спецификациями.Температурурастворанерасфасованноговреакторе-сборникеподдерживают в пределах (20±2)оС и периодически ее контролируют.Из реактора-сборника раствор нерасфасованный частями передают в бункерфасовочной машины.
Раствор дозируют по 10 г при температуре 20 оС в баллоны.В ходе процесса фасовки периодически контролируют массу раствора в баллонах.Масса препарата в каждом баллоне должна быть от 9,8 г до 10,2 г (±2 % отноминальной массы). Средняя масса препарата в 10 баллонах должна быть от 9,94г до 10,06 г (±0,6 % от номинальной массы). Контролируют температуру воздуха впомещении, которая должна быть от 18оС до 22оС.В каждый баллон вставляют насос-дозатор, обжимают его на горловинебаллона с помощью закаточной цанги, герметизируя баллоны.
Визуальноконтролируют качество укупорки (насос-дозатор должен быть неподвижно, безперекосов и повреждений зафиксирован на горловине баллона. После этогоукупоренные баллоны с препаратом размещают на стеллажах вниз насосом ипроводят визуальный 100 % контроль на герметичность (не должно быть мокрыхпятен на бумаге из лигнина, расположенной под укупоренными баллонами спрепаратом). На каждый насос-дозатор, зафиксированный на баллоне, надеваютнасадку-распылитель с защитным колпачком.Маркировка баллонов и упаковка в пачкиНа каждый баллон наклеивают этикетку из материала с клейким покрытием.Контролируют идентичность и качество этикеток. На этикетку каждого баллонананосят клеймо с указанием серии и срока годности.
Контролируют правильностьпечати на этикетке баллона (номер серии, срок годности).В каждую пачку вкладывают укупоренный баллон с препаратом и надетойна него насадкой-распылителем с защитным колпачком и инструкцию помедицинскому применению, после чего пачку закрывают.109Контролируютидентичностьикачествопачекиинструкцийпомедицинскому применению, комплектность упаковки, а также правильностьпечати на пачке (номер серии, срок годности).Упаковка пачек с препаратом в групповую упаковкуПачки с препаратом упаковывают в групповую упаковку. Контролируютколичество пачек и правильность информации на групповых этикетках.Отбирают пробы готовой продукции для контроля по всем показателямкачества, предусмотренным в НД на препарат Налоксон спрей назальный.ПрепаратНалоксонсертифицированномспрейназальныйспециализированномбудетстандартномпроизводитьсянапроизводственномоборудовании.
Поэтому в соответствии с Решением ЕАЭС № 78 «О правилахрегистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения»для препарата Налоксон спрей назальный допускается проводить сопутствующуювалидацию процесса, то есть валидацию в ходе выпуска первых промышленныхсерий.110ВР.
2.1.Подготовка воздухаВР. 2.2.Подготовка дез. раствора длясанитарной обработкиВР. 2.3.Обработка помещений иоборудованияВР. 2.4.Подготовка персоналаВР. 2.5.Подготовка технологическойодеждыВР. 3.1.Отвещивание компонентовТП. 4.1.Смешивание сырья, дегазацияТП. 4.2.Фильтрование раствораУМО. 5.1.Подготовка баллоновУМО. 5.2.Фасовка раствора игерметизация баллоновнасосамиУМО. 5.3.УМО.
5.4.Маркировка баллонов иупаковка в пачкиВР. 1.Кх, КмПодготовка водыочищеннойВР. 2.Кх, КмСанитарнаяобработкапроизводстваВР.3.КтКт, КхПодготовка сырьяТП.4.Получение препаратаНалоксон растворнерасфасованныйКт, КхУМО. 5КтНа склад готовойпродукцииУпаковка пачек с препаратом вгрупповую упаковкуНа стадию ТП. 4.Фасовка, упаковка,маркировкаПО 6.ОтходыПотериПотериНекондиционные упаковкина сжиганиеПотериПереработка используемых отходовКхРисунок 3.13 Технологическая схема производства налоксона спрея назальногоКх, Кт, Км – контроль химический, технологический и микробиологический,соответственно111Препарат Налоксон спрей назальный имеет традиционную лекарственнуюформу, вещества, входящие в его состав, стабильны и не разлагаются в ходетехнологического процесса.
Препарат, дозируемый в баллоны, является истиннымраствором, что обеспечивает однородное распределение действующего веществаи вспомогательных веществ в препарате Налоксон спрей назальный. Кроме того,препарат является нестерильным лекарственным средством (категория 2),предназначенным для введения в полость носа, в составе которого присутстсвуютантимикробныеконсерванты,обладающиенадлежащейэффективностьюантимикробного действия [74].На схеме производственного процесса препарата Налоксон спрей назальныйсерым цветом выделены критические стадии и критические контрольные точки впроцессе производства (рисунок 3.14).Исходное сырье,промежуточнаяпродукция и материалыВода очищенная, кислоталимоннаямоногидрат,пропиленгликоль,полиэтиленгликоль400,полоксамер 407,налоксона гидрохлоридИзготовление препаратаСтадия 1Приготовление препаратаНалоксон растворнерасфасованныйРеактор, весы, мерник, рН-метр,вакуумный фильтр, реактор-сборникКонтроль впроцессепроизводстваМасса или объем водыочищенной,массыотвешиваемых веществ,время перемешивания,полнотарастворениякомпонентов,глубинавакуума, рН раствора,соответствие раствораНД на промежуточнуюпродукцию,полнотавыгрузки раствора изреактораДозирование и упаковкаБаллоныСтадия 2Подготовка баллоновЧистота баллоновОборудование для продувкиБаллоны со стадии 2,насосы-дозаторы, насадкираспылители с защитнымиколпачкамиСтадия 3Фасовка раствора игерметизация баллоновнасосамиРеактор-сборник, фасовочная машина,весы, укупорочная машина с закаточнойцангойКачествобаллонов,насосов-дозаторов,насадок-распылителей сзащитными колпачками,температура раствора вреакторе-сборнике, массапрепарата в баллонах,качество укупорки, 100 %контрольнагерметичность112Баллоны, герметизированныенасосами-дозаторами, накоторые надеты насадкамираспылители с защитнымиколпачками, со стадии 3,этикетки-самоклейки,инструкции по применению,картонные пачкиСтадия 4Маркировка баллонов иупаковка в пачкиУпаковочные столыПачки с препаратом со стадии 4, групповые этикетки,инструкции по применениюСтадия 5Упаковка пачек с препаратомв групповую упаковкуУпаковочные столыГотовая продукцияИдентичность и качествоэтикеток,правильностьпечати на этикетке (номерсерии, срок годности).Идентичность и качествопачек и инструкций поприменению,комплектность упаковки,правильность печати напачке (номер серии, срокгодности)Количествопачеквгрупповойупаковке,наличие и идентичностьинструкцийпоприменению,правильностьинформациинагрупповых этикеткахКонтроль препарата повсем показателям НДРисунок 3.14 Схема производственного процесса и контроля процессапроизводства препарата налоксон спрей назальный3.8 Разработка аналитических методик определения показателейкачества налоксона спрея назальногоСледующим этапом была разработка методик показателей качества готовойлекарственной формы.
В основу были взяты методики общих фармакопейныхстатей ГФ XIII, которые были адаптированы и модифицированы в Центральнойлаборатории ОАО «Мосхимфармпрепараты» им.Н. А. Семашко» применительнокразработанномуколичественногопрепарату.определенияПредложеныналоксонаметодикигидрохлоридаидентификациивилекарственномпрепарате методами ВЭЖХ и УФ-спектрофотометрии, методика определенияпропиленгликоляпостороннихметодомпримесейгазожидкостнойметодомВЭЖХ.хроматографии,Разработанныеопределениеметодикибыливалидированы в соответствии с требованиями ГФ XIII по следующимвалидационным характеристикам: специфичность; правильность; прецизионность(сходимость); линейность; диапазон применения (таблица 3.24 и приложение 8).113При определении подлинности и количественного содержания налоксонагидрохлорида, а также при определении посторонних примесей в качествематериала сравнения применялся:– Налоксона гидрохлорид (Naloxone Hydrochloride)(ЛСР-004169/08-300508или European Pharmacopoeia 7.0, p.
2548)(фирма «Аспен Осс Б.В.», Нидерланды).Приопределенииподлинностииколичественногосодержанияпропиленгликоля в качестве стандартного образца применялся:– 1,2-Пропандиол (1,2-propanediol)(European Pharmacopoeia 7.0, p. 2814)(фирма «Merck», кат. № 1.07478.2500).Приопределенииподлинностииколичественногосодержанияпропиленгликоля в качестве внутреннего стандарта применялся:– 1,4-Бутандиол (1,4-butanediol)(фирма «Merck», кат. № 8.01532.1000).Таблица 3.24 Спецификация на Налоксон спрей назальныйПоказательОписаниеМетодВизуальныйПодлинностьНалоксонагидрохлоридВЭЖХОФС 1.2.1.2.0005.15«Высокоэффективнаяжидкостнаяхроматография»УФ-НормыПрозрачная бесцветная жидкость, котораянаходитсяваэрозольномбаллоне,герметизированномнасосом-дозатором,укомплектованным насадкой-распылителем сзащитным колпачком.
Препарат выдается избаллона через насадку-распылитель в видеаэрозольной струи, представляющей собойдиспергированные в газовой среде жидкиечастицыНа хроматограммах испытуемого раствора,полученных в разделе «Количественноеопределение.Налоксонагидрохлорид»,долженобнаруживатьсяпик,времяудерживания которого совпадает со временемудерживанияпиканалоксонанахроматограммах раствора сравнения сточностью ±2 %114спектрофотометрияОФС 1.2.1.1.0003.15«Спектрофотометрия На УФ-спектре испытуемого растворав ультрафиолетовой и препаратадолженбытьмаксимумвидимой областях»оптического поглощения при длине волны(281±2) нмКачественная реакцияна хлоридыОФС 1.2.2.2.0009.152 мл препарата должны давать качественную«Хлориды»реакцию на хлоридыПропиленгликольрНПрозрачностьЦветностьГХОФС 1.2.1.2.0004.15«Газоваяхроматография»На хроматограммах испытуемого раствора,полученных в разделе «Количественноеопределение. Пропиленгликоль», долженобнаруживаться пик, относительное времяудерживаниякоторого(относительновнутреннего стандарта) должно совпадать сотносительным временем удерживания пикапропиленгликоля (относительно внутреннегостандарта) на хроматограммах растворасравненияПотенциометрический От 3,0 до 4,0ОФС 1.2.1.0004.15«Ионометрия»ОФС 1.2.1.2.0007.15Препарат должен быть прозрачным«Прозрачность истепень мутности»ОФС 1.2.1.2.0006.15 Препарат должен быть бесцветным«Степеньокраскижидкостей»Испытаниеупаковки:1.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
