Диссертация (1141371)

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕУЧРЕЖДЕНИЕВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙУНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ И.М. СЕЧЕНОВАМИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ(СЕЧЕНОВСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ)На правах рукописиБариев Эдуард АльфитовичРАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ПРОИЗВОДСТВАЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ НАЛОКСОНА ГИДРОХЛОРИДА В ВИДЕСПРЕЯ14.04.01 – Технология получения лекарствДиссертация на соискание ученой степеникандидата фармацевтических наукНАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬкандидат фармацевтических наук,Бардаков А.И.Москва 20172ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ51 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ12опиоидных12применении141.3 Современные аспекты интраназального введения лекарственных181.1Фармакологическоедействиеантагонистарецепторов налоксона1.2Побочныедействия,возникающиеприинъекционного раствора налоксонаформ1.4Современнаяупаковкалекарственныхформдля20интраназального введения в форме спреев1.5 Оценка качества лекарственной формы «назальный спрей»23Выводы к главе 1282.

ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ292.1Физико-химическиесвойствасубстанцииналоксона292.2 Вспомогательные вещества, использованные при разработке29гидрохлоридасостава и технологии производства назального спрея налоксона2.3 Методики определения физико-химических характеристик ипоказателейкачестванерасфасованныхмодельных31растворовналоксона2.3.1 Методика определения поверхностного натяжения322.3.2 Методика определения кинетики абсорбции воды растворами332.3.3 Методика определения реологических свойств растворов332.3.4Методикаопределенияэффективностиантимикробного33действия консервантов2.3.5 Методика определения микробиологической чистоты402.4 Методики определения показателей качества расфасованного413препарата налоксона спрея назального2.4.1Методикаопределениявысвобожденияналоксонаиз43налоксона432.4.3 Методика определения содержания пропиленгликоля в48модельных растворов2.4.2Методикаколичественногоопределениягидрохлорида и пропиленгликоля в растворедиализате2.4.4 Методика проверки упаковки на герметичность482.4.5 Методика проверки насоса-дозатора482.4.6 Методика определения средней массы доставляемой дозы482.4.7 Методика определения количества извлекаемых доз492.4.8 Статистические методы исследования49Выводы к главе 2503 РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ПРОИЗВОДСТВА51НАЗАЛЬНОГО СПРЕЯ НАЛОКСОНА ГИДРОХЛОРИДА3.1 Программа исследований по разработке назального спрея51налоксона3.2 Обоснование выбора интраназального пути введения налоксона54для лечения передозировки опиоидами3.3 Обоснование дозы налоксона гидрохлорида в разрабатываемой63лекарственной форме3.4 Обоснование выбора вспомогательных веществ и технологии66назального спрея налоксона3.4.1 Подбор поверхностно-активного вспомогательного вещества и67определение поверхностного натяжения модельных растворов3.4.2 Подбор состава активаторов всасывания693.4.3 Подбор регуляторов величины рН раствора налоксона773.5 Оценка показателей качества назального спрея налоксона79гидрохлорида43.5.1 Результаты исследования эффективности антимикробного80действия консерванта в составе назального спрея налоксона3.5.2 Оценка микробиологической чистоты назального спрея83налоксона3.5.3 Определение плотности раствора налоксона853.5.4 Реологические свойства раствора налоксона873.5.5 Определение осмоляльности модельного раствора налоксона883.6Выборнасосов-дозаторовинасадокраспылителейи89исследование их влияния на технологические характеристикиналоксона спрея назальногоспрея1033.8 Разработка аналитических методик определения показателей1113.7Технологическаясхемапроизводстваналоксонаназальногокачества налоксона спрея назального3.9 Исследование стабильности в процессе хранения назального124спрея налоксонаВыводы к главе 3128ОБЩИЕ ВЫВОДЫ130СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ131СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ132ПРИЛОЖЕНИЯ147Приложение 1147Приложение 2149Приложение 3152Приложение 4153Приложение 5154Приложение 6162Приложение 7174Приложение 81865ВВЕДЕНИЕАктуальность темы Наркомания является серьезной медико-социальнойпроблемой, имеющей широкое распространение и приводящая к тяжелымпоследствиям.Однимизтакихпоследствийявляетсяинтоксикациянаркотическими веществами, чаще всего приводящая к летальному исходу.

Насегодняшний день задача эффективной неотложной помощи при интоксикацияхнаркотическими веществами стоит достаточно остро. По данным Всемирнойорганизации здравоохранения число лиц, страдающих опиоидной зависимостью,в мире составляет примерно 15 миллионов человек [142]. В России по сообщениюэкс-главы Федеральной службы Российской Федерации по контролю за оборотомнаркотиковВ.П.Ивановаежегодноотпередозировкинаркотическимивеществами умирают 70 тысяч человек, а наркозависимыми становятся 86 тысячроссиян [28]. Средний возраст подростка, начинающего употреблять наркотики, от 15 до 17 лет и постепенно сдвигается в сторону омоложения.Основная доля наркотических веществ, приводящих к интоксикациям и, какследствие, к летальному исходу наркозависимых, относится к опиоидам. Даннаягруппа наркотических веществ вызывает быстрое привыкание.

Наиболее быстрозависимость развивается при употреблении героина – уже после 3-5-гоприменения. Лечение тяжёлых форм наркомании (пристрастие к героину) вбольшинстве случаев не приводит к успеху, что объясняет частые случаиинтоксикации у героиновых наркоманов [44, 57, 121, 130, 134].В клинической наркологии и токсикологии в качестве антидота притяжелой интоксикации опиоидами широко используется налоксон – антагонистопиоидных рецепторов. В настоящее время налоксон применяется в формеинъекционного раствора для внутривенного и внутримышечного введения. Приинъекционном применении налоксон устраняет действие как эндогенныхопиоидных пептидов, так и экзогенных опиоидных анальгетиков; при этомналоксон снимает симптомы угнетения дыхания, уменьшает седативное и6эйфоризирующеедействие,ослабляетгипотензивныйэффект,вызванныеприменением героина и других опиатов.При необходимости оказания быстрой доврачебной неотложной помощипри острой интоксикации опиоидами инъекционный способ введения налоксонане всегда доступен и технически сложен, кроме того связан с высоким рискомВИЧ-инфицированиямедицинскихработников.Пероральноеприменениеналоксона малоперспективно, ввиду его низкой биодоступности.Актуальнойсодержащейвпроблемойкачествеявляетсяразработкадействующеговеществалекарственнойналоксон,формы,обладающейсистемным действием при введении ее не парентеральным путем.

Одним изподходящих путей введения лекарственного средства, способным вызватьсистемное действие является интраназальное применение. Данный путь введениятехнически прост и лишен рисков, возникающих при парентеральном путивведения. В связи с этим, перспективным становится разработка состава итехнологии производства назальной лекарственной формы налоксона.Степень разработанности темы исследованияДопроведениянастоящихисследованийработапосозданиюинтраназального препарата налоксона гидрохлорида в отечественной практике непроводилась.На фармацевтическом рынке представлено незначительное количестволекарственныхсредствсинтраназальнымпутемвведения,обладающихсистемным действием. Данные лекарственные средства применяются привакцинопрофилактике,лечениемигрени,заместительнойгормонотерапии.Несмотря на простоту введения данных лекарственных форм, лишь небольшоеколичество активных фармацевтических субстанций было включено в их состав.Как следствие этого – недостаточно систематизированы критерии включенияфармацевтических субстанций в назальные лекарственные формы.7Цель исследованияЦельюдиссертационнойработыявляетсяпроведениекомплексаисследований по разработке состава и технологии производства лекарственнойформы налоксона гидрохлорида в виде назального спрея.Задачи исследованияДля достижения поставленной цели необходимо было решить следующиезадачи:1.Обосноватьвозможностьполучениялекарственнойформысинтраназальным путем введения – назального спрея налоксона;2.Обосновать выбор вспомогательных веществ с учётом их физико-химических характеристик и разработать состав назального спрея налоксона;3.Разработать технологию получения назального спрея налоксона;4.Обосновать выбор упаковки лекарственной формы;5.Разработать методики анализа лекарственной формы налоксона;6.Исследовать показатели качества разработанной лекарственной формыналоксона;7.Разработать нормативную документацию (лабораторный регламент напроизводство, проект нормативной документации на препарат) на лекарственнуюформу налоксона.Научная новизна работыС использованием экспериментальных методов впервые разработан инаучно обоснован состав лекарственной формы налоксона гидрохлорида в виденазального спрея.

Подобраны вспомогательные вещества, обеспечивающиенаиболее полное высвобождение налоксона гидрохлорида из лекарственнойформы in vitro. Исследованы физико-химические свойства разработанного составаналоксона спрея назального и по полученным результатам подобрана упаковкадля готовой лекарственной формы.Разработанатехнологическаясхемапроизводстваналоксонаспреяназального. Согласно требованиям GMP выявлены и оценены все критическиеточки технологического процесса.8In vitro изучено высвобождение налоксона гидрохлорида из разработаннойлекарственной формы – назального спрея, что позволит в дальнейшем получитьпримерную модель высвобождения налоксона гидрохлорида in vivo.

На основаниипроведенныхисследованийопределеносодержаниефармацевтическойсубстанции налоксона гидрохлорида в одной дозе назального спрея. Разработанаметодикаопределениямикробиологическойчистотыиэффективностиантимикробного действия вспомогательных веществ в составе назального спреяналоксона гидрохлорида. Оценена стабильность назального спрея налоксона иопределен его срок годности.Приоритетисследованийподтверждаетпатентнаизобретение«Фармацевтическая композиция в виде назального спрея на основе налоксонагидрохлорида и способ ее получения» (№ 2572217 от 21.10.2013 года).Теоретическая значимость работыПроизведена оценка литературных данных, касающихся примененияналоксона для купирования симптомов передозировки опиоидами. Определеныподходы к выбору пути введения налоксона гидрохлорида и технологииполучения спреев назальных, оказывающих системное действие.

Определеныподходы к выбору упаковки для назальных спреев.Практическая значимость исследованийНа основании проведенных исследований разработаны:Состав назального спрея налоксона гидрохлорида (НД на «Налоксонспрей назальный»;Методики анализа лекарственной формы налоксона (отчеты о валидациианалитических методик);Технологияполученияпрепарата«Налоксонспрейназальный»(лабораторный регламент на производство лекарственного препарата, апробированна опытно-промышленном производстве ОАО «Мосхимфармпрепараты» имениН.А.

Характеристики

Тип файла PDF

PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.

Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.

Список файлов диссертации