Диссертация (1141371), страница 3
Текст из файла (страница 3)
В отличие от алкогольного отравления, синдром отменыпри приеме опиоидов, как правило, не угрожает жизни, но может доставитьпациенту физические неудобства. Симптомы синдрома отмены, вызванноговведением налоксона, как правило, исчезают в течение 30-60 минут, что связано сотносительно коротким периодом полувыведения налоксона [59, 109]. Симптомысиндрома отмены при приеме опиоидов, перечисленные в инструкции растворадля инъекций налоксона [42], приведены в таблице 1.2.Таблица 1.2 Симптомы острого синдрома отмены после приема опиоидовРасстройства сердечно - сосудистой системыТахикардияПовышение артериального давленияРасстройства со стороны ЖКТДиареяТошнотаРвотаОбщие недомогания и состояние места введенияАстенияОзнобБольЛихорадкаРасстройства со стороны нервной системыТреморРасстройства поведенияНервозностьНеугомонностьНарушения со стороны дыхательной системыРинореяЧиханиеЗевотаНарушения со стороны подкожной жировой клетчатки и кожиГипергидрозПилоэрекцияКроме того, отдельно выделяются нежелательные явления, возникающиепри использовании лекарственного препарата в послеоперационном периоде17(таблица 1.3).
Наиболее значимые побочные эффекты, возникающие приинъекции налоксона, сделанной с целью купирования симптомов передозировки упациентов, которые имеют физическую зависимость от опиоидов, такжеприведены в таблице 1.3.Таблица1.3Неблагоприятныеявления,связанныепослеоперационных пациентовРасстройства сердечно - сосудистой системыОстановка сердца*Сердечная недостаточность*Кардиоваскулярные расстройстваТахикардия*Фибрилляция желудочков*Нарушения сокращения желудочков*Расстройства со стороны ЖКТТошнотаРвотаСостояние места введенияБолезненная реакция места инъекцииРасстройства со стороны нервной системыСудорогиБольшой эпилептический припадокПарестезияТреморПсихические расстройстваАжитацияГаллюцинацииНарушения со стороны дыхательной системыДиспноэ*ГипоксияОтек легких*Угнетение дыханияНарушения со стороны подкожной жировой клетчатки и кожисналоксоному18ГипергидрозСосудистые расстройстваПриливание кровиПриливы теплаГипотония *Гипертония ** Иногда приводит к смерти, коме или энцефалопатии.Согласно литературным данным, по статистике побочные действиявозникают, примерно, у 45% пациентов, которым вводили налоксон приподозрении на острую интоксикацию опиоидами [109, 115].
Из них спутанностьсознания и головная боль, возникают чаще всего, примерно, у 20% пациентов.Тошнота, рвота, тахикардия, тремор и гипергидроз возникают, примерно у 10%пациентов, получавших лечение налоксоном [115, 127].Побочные явления значительно чаще встречались в случаях тяжелогоотравления, чем в случаях с легкой до умеренной степени тяжести отравления(49% против 22% случаев) [42]. Тяжелые случаи отравления проявлялись упациентов с опасными для жизни осложнениями (например, остановка дыхания).Побочные эффекты приводили к госпитализации в 0,3% случаев [113].Также имеет место быть возникновение побочных явлений, приводящих ксмертельному исходу [137].
Введение налоксона может вызвать у пациентовопасные для жизни осложнения не более чем, в 1% случаев [45, 141].На основе проведенного анализа можно сделать вывод, что доза налоксонаи путь введения являются важными факторами в отношении возникновения иинтенсивности побочных явлений. Введение инъекционного раствора налоксонав/в может обеспечить быстрое и относительно более сильное воздействиеналоксона в ситуации оказания скорой медицинской помощи по сравнению сдругимипутямивведения,требующимиабсорбциифармацевтическойсубстанции.
Кроме того, в/в путь введение приводит к быстрому клиренсуналоксона и может потребовать повторного приема до тех пор, пока опиоидметаболизируется и выводится.19Пути введения, отличные от в/в, имеющие фазу абсорбции, могутобеспечить более медленное начало восстановления жизненно важных функций,что может лучше переносится пациентом с острой интоксикацией опиоидами иснизить число возникновения побочных эффектов. Следовательно, разработкановой лекарственной формы налоксона с путем введения отличным отинъекционных, имеющей фазу абсорбции, адекватнуюдлякупированиясимптомов передозировки, но не обеспечивающую пиковые уровни налоксона,которая,вероятно,покажетхорошиерезультатынаэтапеоказаниядогоспитальной медицинской помощи, является актуальной задачей.У новой лекарственной формы с неинъекционным путем введения долженбыть баланс между быстротой купирования симптомов опиоидной передозировкии частотой возникновения и интенсивностью побочных реакций и синдромаотмены [50, 63].1.3 Современные аспекты интраназального введения лекарственныхформВсе чаще слизистую оболочку полости носа используют в качественеинвазивного пути для системного введения лекарственных средств.
Площадьслизистой носа у человека составляет около 150 см2. Она обильно снабженакровеносными сосудами, что обеспечивает быструю абсорбцию большинствалекарственных средств, создает их высокую концентрацию в системномкровотоке и позволяет избежать эффекта первого прохождения препарата черезпечень, с которым приходится считаться при назначении лекарственных средствэнтерально [66].Интраназальный путь введения позволяет вводить даже пептидные гормоны[92,93].Нафармацевтическомрынкеужемноголетприсутствуютинтраназальные формы кальцитонина и десмопрессина.
В стадии клиническойразработки находились даже предназначенные для интраназального примененияинсулин и глюкагон [66]. Большое значение имеет то, что интраназальноевведение препаратов легко выполняется самими пациентами или лицами,осуществляющими за ними уход. Этот способ введения характеризуется низкой20вероятностью получения травм или передачи инфекций (гепатит С, ВИЧ). Этоособенно важно, когда необходимо быстро купировать тяжелые симптомы, апациент не способен сделать инъекцию самостоятельно, как в случае спередозировкой опиоидами [97, 102].Жидкие лекарственные формы считаются наиболее удобными дляинтраназального применения [8].При разработке лекарственной формы для интраназального введения естьограничения, связанные с физиологическими особенностями строения верхнихдыхательных путей, которые необходимо учитывать.
При использованиистандартных насосов для назальных спреев большая часть введенной дозыоседает в передней части носовой полости [66]. Благодаря поверхностномунатяжениюмеждураспространяется.каплямиВислизистойдальнейшемоболочкой,мукоцилиарныйспрейклиренсбыстрообеспечиваетраспространение слоя жидкости по носовой полости. Поскольку слизистая носапостоянно обновляется с удалением отмерших клеток в направлении глотки,время нахождения лекарственного препарата в носовой полости зависит от того,насколько быстро он растворяется в слизи и проникает в слизистую оболочку[129].Рецептурадоставки,каклекарственныхправило,средств,должнабытьпредназначенныесоставленадлятакимназальнойобразом,чтотерапевтическая доза фармацевтической субстанции должна содержаться в,приблизительно, 100-200 мкл раствора, данный объем может сохраняться вносовой полости до полной абсорбции лекарственного средства [48].
Приинтраназальном пути введения необходимо использовать концентрированныйрастворфармацевтическойфармацевтическойсубстанции,субстанциипричтоданномсвязанопутисбиодоступностьювведения.Показательбиодоступности будет зависеть как от характеристик самого лекарственногосредства, так и от состояния слизистой оболочки пациента, но в среднем данныйпоказатель находится в пределах 30% [23].21В качестве наиболее оптимальной и коммерчески выгодной лекарственнойформы налоксона для интраназального применения был выбран спрей.
Всоответствии с ОФС. 1.4.1.0002.15 «Аэрозоли и спреи» – это аэрозоли, несодержащие пропеллента, высвобождение содержимого которых происходит засчет воздуха, создаваемого с помощью механического распылителя насосноготипа или при сжатии полимерной упаковки [4].1.4 Современная упаковка лекарственных форм для интраназальноговведения в форме спреевОдним из первых этапов разработки назальных спреев является выборупаковки.Онопределяется,главнымобразом,характеристикамифармацевтической субстанции и режимом дозирования [77]. Выбор моно- илимногодозовой системы зависит от предполагаемой частоты применения препаратаи наличия законодательных ограничений (например, для учетных препаратов).После выбора типа системы изучают совместимость компонентов системы спредполагаемым активным фармацевтическим ингредиентом и известнымивспомогательными веществами [12, 73].Для эффективного нанесения лекарства на слизистую наиболее важнымифакторами являются широта распыления и угол направления, тогда как другиепоказатели, включая размеры частиц, оказывают относительно небольшоевлияние на распределение спрея в носовой полости [71].Нос является очень эффективным фильтром, поэтому большинство частиц икапельостаетсявносовойполости.Толькочастицысмедианнымаэродинамическим диаметром менее 10 мкм (так называемые мелкодисперсныечастицы) могут через нос достичь нижних дыхательных путей [125].
В ходеосновной работы большинства насосов для спреев образуется аэрозоль сосредним размером частиц 40– 100 мкм, который определяется, какмелкодисперсная взвесь. Такой аэрозоль хорошо оседает в полости носа [46].На сегодняшний день существует большое разнообразие видов упаковокдля растворов лекарственных средств, применяемых в виде спреев:капельные дозаторы;22присоединенные к шприцам распыляющие устройства;системы для одной или двух доз, а также многодозовые флаконы.Капельные дозаторы обеспечивают наиболее простой способ доставкипрепарата в полость носа.
В них широко используется технология BFS (blow-fillseal,выдувание-наполнение-запаивание).BFS-дозаторы,изготовленныеизполиэтилена или полипропилена, недорогие, однако требуют применениясложного фасовочного оборудования. Помимо этого, некоторые ограничениясвязаны с материалом капельных дозаторов (например, его адгезионнымисвойствами, коэффициентом испарения), а также температурным режимомизготовления по технологии BFS. Для доставки необходимой дозы объемпрепарата в устройстве должен существенно превышать необходимое количество.В то время как для потребительских товаров это несущественно, длядорогостоящих лекарственных средств это может иметь большое значение [63].На рынке до сих пор имеются капельные дозаторы для многодозовыхфлаконов, однако их количество быстро уменьшается.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
