Диссертация (1141371), страница 4

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 4)

В состав многодозовыхлекарственных форм обязательно должны входить консерванты, однако это нерешает всех проблем, связанных с гигиеной [62, 101, 104]. Точное дозированиелекарственного средства при использовании этих систем невозможно, поэтому вних можно использовать только препараты, обладающие широким уровнембезопасности.

Интраназальное введение с помощью капельных дозаторов неочень удобно. Чтобы добиться эффективного осаждения препарата в носовойполости, пациенту приходится лечь на спину или запрокинуть голову [71].Для введения некоторых препаратов для неотложной терапии, а также длянекоторых интраназальных вакцин используются специальные распылительныенасадки, которые надеваются на стандартный люэровский шприц. Образующийсяаэрозоль и качество его распределения в носовой полости во многом зависят отхарактеристик насадки для распыления и от плавности смещения поршня шприца.С помощью этого устройства сложно разделить дозы для каждой ноздри.

Взависимости от способа применения необходимо учитывать наличие мертвогопространства объемом 70–130 мкл в системе насадка + шприц. В случае подобных23наборов (шприц + насадка) опасение вызывает возможность перепутать путьвведения в результате стресса, связанного с неотложной ситуацией [36,100]. Нашприц легко может быть надета игла, поэтому в реальной практике существуетрискинъецированияприменения.препарата,Предварительнопредназначенногозаполненныедлясистемыинтраназальногопозволяютизбежатьбольшинства этих недостатков [75, 100].Системы для одной и двух дозжидких лекарственныхсредств,представляют собой современные устройства для интраназального введенияпрепаратов, требующих точного дозирования.

Уже более 10 лет они используютсядля интраназального введения средств, применяемых при обострении болевогосиндрома у онкологических больных и для лечения мигрени. Эти системысодержат одну или две готовые для введения отдельные половинные дозы.Разработанные для легкого, удобного и безопасного использования, эти системытакже обеспечивают оптимальное осаждение препарата в носовой полости [100].Наиболее часто используемые это насосы-дозаторы для многодозовыхспреев. Насосы такого типа были разработаны около 50 лет назад и постепеннозаменили капли и пипетки.

В настоящее время насосы для многодозовых спреевлидируют на рынке, поскольку они экономически выгодны и удобны вприменении. Насосы для назальных спреев представляют собой поршневыенасосы. Эти системы не предотвращают бактериальную контаминацию, поэтому,в состав препарата должны входить консерванты. Данные насосы-дозаторы могутустанавливаться на полимерные или стеклянные флаконы, аэрозольные баллоны.Они удобны в применении пациентами [32, 72, 100].Флаконы или контейнеры являются неотъемлемой частью укупорочнойсистемы и определяют внешний вид конечного продукта. Стеклянные флаконыреже взаимодействуют с лекарственным средством и обеспечивают хорошуюзащиту препарата даже при длительном хранении. В отдельных случаях стекломожет влиять на стабильность рецептуры (вызывать изменение pH иливысвобождать следовые количества металлов).

Это зависит от качества стекла,котороеопределяетсяегогидролитическимклассом(дляизготовления24фармацевтических продуктов обычно используется стекло I–III классов). Кнедостаткам стеклянных флаконов относятся более высокий вес, а также то, чтоони могут разбиться при падении [100].Флаконы производятся также из различных полимерных материалов(полиэтилена,полипропилена,полиэтилентерефталата).Дляпроизводствафлаконов используется метод выдувного формования. Наиболее серьезныйнедостаток всех пластиковых флаконов состоит в испарении (потере веса)конечного продукта в процессе хранения. Пластиковые материалы не являютсяидеальным барьером для испарения газов или жидкостей.

Эту проблему можнорешить, используя ламинированные материалы, однако они стоят дороже.Необходимо также учитывать другой потенциальный риск: находящиеся наэтикетках чернила и адгезивные материалы могут проникать через стенкуфлакона в препарат [47, 76, 100].1.5. Оценка качества лекарственной формы «назальный спрей»Для оценки качества полученной лекарственной формы необходимопроанализироватьсуществующиепоказателикачестваинормативнуюдокументацию, регламентирующую весь процесс оценки качества, а такжесравнить требования, предъявляемые к качеству спреев на территории РФ и вдругих странах. Качество и пригодность выбранного вида упаковки определяютпо эксплуатационным параметрам.

Все нормативы для эксплуатационныхпараметров указаны в общей фармакопейной статье 1.4.1.0002.15 «Аэрозоли испреи» в разделе «Испытания».Таблица 1.4. Требования ведущих мировых фармакопей к показателямкачества спреев для интраназального применения [4, 65, 112]ГосударственнаяEuropeanФармакопея XIII8.0ОФС.«Аэрозоли(2016)Pharmacopoeia USP-38/NF-331.4.1.0002.15 01/2008:0676испреи» Nasal Preparations(2014)<601> Inhalation and nasal drugproducts—aerosols, sprays, andpowders—performance quality tests(2015-12-01)25Проверка клапанаВыходОднородность массыОднородность высвобождаемых дозсодержимого Однородность дозирования-упаковкиОднородность массы дозы Однородность содержания-Средняя масса дозыКоличестводозв ----упаковкеРазмер частицОднородностьдозированияБолее жесткие стандарты для производства интраназальных препаратовустановлены федеральными медицинскими агенствами США (Guidance forIndustry Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension, and Spray Drug Products —Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation – U.S.

Department of Healthand Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation andResearch) [73] и европейского союза (Guideline on the pharmaceutical quality ofinhalation and nasal products – EMEA/CHMP/QWP/49313/2005) [63-65].Резюмируя российские и общемировые фармакопейные требования [4, 65,112] и требования промышленных руководств [63-65,73, 84, 108] можно выделитьследующие характеристики, контроль которых необходим как на этаперазработки, так и при производстве назальных спреев:Подготовка к использованию, повторная подготовка (в ОФС.1.4.1.0002.15 «проверка клапана»): перед использованием, прежде чем заполнитьдозирующую камеру, большинство насосов-дозаторов для назальных спреевнеобходимоподготовить.Внекоторыхустройствахдозапрепаратанеудерживается в дозирующей камере при хранении в течение длительногопериода, например, 7 дней, 1 месяца и т. д.

В этом случае после указанногопериода неиспользования продукта насос следует подготовить к использованиюповторно [100].26Масса дозы в течение периода пользования (в ОФС. 1.4.1.0002.15«средняя масса дозы»): этот тест позволяет удостовериться в том, что насосдоставляет требуемую дозу в течение всего периода пользования продуктом.Обычно он проводится в начале, середине и конце использования [18, 100].Просачивание (в ОФС. 1.4.1.0002.15 «герметичность упаковки»,определяется только для аэрозолей): этот тест обеспечивает поддержаниецелостности продукта в течение всего срока годности и сохранение объемасодержимого во время хранения при различных условиях окружающей среды[100].Исследование на стабильность проводится в соответствии сусловиями, определенными ICH и требованиями ГФ XIII [4, 124].Метрологические тесты (отсутствует в ОФС.

1.4.1.0002.15): этитесты позволяют убедиться в том, что насос соответствует критическимтребованиямвотношенииразмеров,чтонеобходимодляобеспеченияэффективного функционирования продукта и стабильного качества препарата [73,77].Распределение частиц по размерам (согласно требованиям ОФС.1.4.1.0002.15, данный показатель определяется только для аэрозолей и спреев,содержащих суспензию лекарственного средства): данный тест определяетсоответствие размеров частиц фармацевтической субстанции в суспензии, илиразмера капель жидкого препарата или частиц сухого порошка в спрееимеющимсяспецификациям.Дляоценкиэтогопоказателянеобходиморуководствоваться спецификациями и допустимыми нормами, зафиксированнымив заявке на регистрацию, поскольку он непосредственно влияет на эффективноераспределение спрея в носовой полости [73, 77].Характеристика спрея (отсутствует в ОФС.

1.4.1.0002.15): это ещеодин тест для оценки стабильности доставляемого назального спрея. В немоцениваются такие показатели, как угол распыления и форма пятна распыленияспрея [73, 77].27Экстрагируемые/вымываемые вещества (отсутствует в ОФС.1.4.1.0002.15): этот тест служит для оценки безопасности продукта, а такжеспецифической оценки и контроля потенциальных химических примесей, которыемогут проникнуть в препарат из укупорочной системы [73, 77].Посторонние частицы: в этом тесте определяется содержание впрепарате посторонних частиц и дается характеристика общей безопасностипродукта [73, 77].Микробиологическаячистота:дляпрепаратов,содержащихконсерванты, этот показатель, как правило, отражает уровень консервантов впродукте в течение срока годности. Для продуктов, не содержащих консерванты,проводятся более сложные тесты, включающие тесты с контаминированнойбактериями окружающей средой, чтобы убедиться в целостности системы,обеспечивающей защиту от контаминации.

Для применения лекарственныхпрепаратов, не содержащих консерванты, требуются специальные системыдоставки препарата [73, 77].Устойчивость системы к внешним воздействиям (отсутствует вОФС. 1.4.1.0002.15): для оценки этого показателя проводится ряд тестов, включаятест с падением, воздействием вибрации и имитацией транспортировки.

Этитесты предназначены для оценки устойчивости готового продукта к обычнымусловиям транспортировки и применения [73, 77].Изучение«человеческогофактора»(отсутствуетвОФС.1.4.1.0002.15): в этих тестах изучаются такие аспекты применения, какэргономика и человеческий фактор. К ним относятся изучение и получениеданных о таких потенциальных проблемах, как расположение продукта дляиспользования, умение обращаться с продуктом (для молодых и пожилых,необходимость определенной сноровки и т. д.), необходимость приложенияопределенных усилий и многие другие факторы. В последние несколько летпоявилисьруководства,в«человеческие факторы» [83].которыхописывается,какрегулироватьэти28В ОФС.1.4.1.0002.15 «Аэрозоли и спреи» приведены показатели нерассмотренные выше: оценка давления в упаковке (для аэрозолей), определениепроцента выхода содержимого паковки (для недозированных аэрозолей и спреев),средняя масса дозы, количество доз в упаковке, однородность дозирования,однородность массы.

Характеристики

Список файлов диссертации