Диссертация (1141371), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Для ингаляционных аэрозолей, содержащих суспензию,определяется респирабельная фракция.Таким образом, исходя из проанализированных данных, была обоснованаактуальность создания неинъекционной лекарственной формы налоксона, выбранпуть введения и определен вид данной лекарственной формы – спрей назальный.Также были рассмотрены варианты упаковки спреев и перечень показателейкачества,регламентированныхдляданнойлекарственнойформы.29Выводы к главе 1:1.внеПолучение новой лекарственной формы налоксона для применениястационараявляетсяактуальнойзадачейсовременноймедицины,обусловленной социально-экономической ситуацией в стране.2.Показанысовременныеаспектыпримененияназальныхлекарственных препаратов, обладающих системным действием.3.В главе рассмотрены основные требования современной нормативнойдокументации к спреям. Показана доступность и перспективность их разработки.30ГЛАВА 2 ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ2.1 Физико-химические свойства субстанции налоксона гидрохлоридаОбъектами исследований являлись: субстанция налоксона гидрохлорид,модельные растворы и назальный спрей налоксона гидрохлорида.Субстанция налоксона гидрохлорида (ЛСР-004169/08-300508 или EP 7.0, р.2548; производитель «Аспен Осс Б.В.», Нидерланды) по внешнему видупредставляет собой белый или почти белый, гигроскопический, кристаллическийпорошок [65].Налоксона гидрохлорид – (5альфа)-4,5-эпокси-3,14-дигидрокси-17-(2пропенил) морфинан-6-он гидрохлорида дигидратC19H22ClNO4•2H2OМ.м.
399,90Брутто формула: C19H22ClNO4•2H2OСодержание: от 98,0 % до 102,0 % (в пересчете на безводное вещество).Растворимость: легко растворим в воде, растворим в этаноле (96 %),практически не растворим в толуоле.Групповая принадлежность: антагонист опиоидных рецепторов.2.2 Вспомогательные вещества, использованные при разработкесостава и технологии назального спрея налоксонаПри разработке состава и технологии назального спрея налоксонаиспользовалиприменениювспомогательныеиотвечающиевещества,требованиямдокументации (НД) (таблица 2.1) [22].разрешенныексоответствующеймедицинскомунормативной31Таблица 2.1 Вспомогательные вещества, использованные при разработке составаи технологии назального спрея налоксонаНаименованиевспомогательноговеществаТорговое название®, производительПропиленгликольJLC-Chemie Handels GmbH, ГерманияДиметилсульфоксидN-метилпирролидонМакрогол 400«Toray Fine Chemicals», КитайPharmasolve®, «ISP», СШАMerck, ГерманияLutrol® F 127, Kolliphor® P 407, BASF,ГерманияMerck, ГерманияПолоксамер 407Кислота лимоннаямоногидратВода очищеннаяНДEPh 8.0EPh 8.0USP-38EPh 8.0EPh 8.0EPh 8.0ОАО «Татхимфармпрепараты», Россия ФС 2.2.0020.15Пропиленгликоль - вязкая жидкость без цвета и запаха, сладковатая на вкус,смешивается с водой, спиртами, карбоновыми кислотами, ацетоном, аминами, иограничено с бензолом.
Применяется в фармацевтической промышленности иветеринариивкачествевспомогательноговещества,входитвсоставкосметических средств. Пропиленгликоль является гидрофильным неводнымрастворителем, а также обладает собственной антимикробной активностью [65,69].Диметилсульфоксид (ДМСО) является важным биполярным апротоннымрастворителем. Он менее токсичен, чем другие представители этой группы, такиекак диметилформамид, диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон, ГМФТА.Благодаря своей сильной растворяющей способности, ДМСО часто используетсякак растворитель.
Кислотные свойства ДМСО выражены слабо.В качестве лекарственного средства очищенный диметилсульфоксидприменяетсяввидеводныхрастворов(10-50%),какместноепротивовоспалительное и обезболивающее средство, а также в составе мазей —для увеличения трансдермального переноса действующих веществ, поскольку занесколько секунд проникает через кожу и переносит другие вещества.32N-метилпирролидон (Pharmasolve®) – используется в фармацевтическойпромышленности в качестве трансдермального агента, способного обеспечиватьтранспортировку лекарственных веществ через биомембраны.Макрогол 400 (полиэтиленгликоль, ПЭГ) представляет собой полиэфир смолекулярной формулой C2nH4n+2On+1.
Полиэтиленгликоль растворим в воде,метаноле, этаноле, ацетонитриле, бензоле и дихлорметане, не растворим вдиэтиловом эфире и гексане. Обладает выраженной осмотической активностью.В водном растворе молекулы ПЭГ несут на себе небольшой отрицательный заряд.Часто полиэтиленгликоль используют для стабилизации микросфер и наночастиц.В случае с наночастицами ПЭГ способствует их длительной циркуляции в крови[65, 69].Полоксамер 407 (Lutrol® F 127, Kolliphor® P 407) используется в основном вкачестве загустителя и гелеобразователя, а также эмульгатора в кремах иэмульсиях.Иногдаврецептуреонвыполняетфункциюполимерногосолюбилизатора фармацевтической субстанции.
Kolliphor® P 407 можноиспользоватьприполучениитвердыхдисперсийметодомфизическогосмешивания, гранулирования из расплава, распылительной сушки и процессагорячего прессования из расплава.Полоксамеры представляют собой бифункциональные полимеры, молекулыкоторых имеют два гидрофильных окончания и гидрофобную центральную часть[23, 65].Кислота лимонная моногидрат часто используется в рецептуре жидкихлекарственных средств в качестве регулятора кислотности.2.3 Методики определения физико-химических характеристик ипоказателей качества нерасфасованных модельных растворов налоксонаФизико-химические характеристики и показатели качества определяли постандартным методикам, описанным в ГФ XIII издания (таблица 2.2).33Таблица2.2Физико-химическиехарактеристикиипоказателикачествамодельных растворовМетодикаДокумент / описаниеметодикиОборудованиеОпределение рН раствораОФС 1.2.1.0004.15«Ионометрия»рН-метр «Metrohm 827 lab»(Швейцария) со стекляннымэлектродомОпределениеповерхностного натяженияМежфазное натяжениеОпределение вязкостираствораОпределение плотностираствораОпределение кинетикиабсорбции воды растворамиВнешний видМикробиологическаячистотаЭффективностьантимикробногоконсервирующего действияНа границе жидкость/воздух: метод наибольшегодавления пузырькаНа границе водныхрастворов и вазелиновогомасла: по массе и объёмукаплиОФС 1.2.1.0015.15«Вязкость»ОФС 1.2.1.0014.15«Плотность»Метод диализа черезполупроницаемую мембрануОФС «Микробиологическаячистота» 1.2.4.0002.15ОФС 1.2.4.0011.15«Определениеэффективностиантимикробныхконсервантов»Прибор П.А.
РебиндераСталагмометрВискозиметр УбеллодеПикнометрыЦеллофан (ГОСТ 7730-89)визуальносогласно НДсогласно НД2.3.1 Методика определения поверхностного натяженияПоверхностное натяжение на границе жидкость/воздух (σ) измерялиметодом наибольшего давления пузырька на приборе П.А. Ребиндера, амежфазное натяжение (γ) на границе водных растворов и вазелинового маслаопределяли с помощью сталагмометра по массе и объёму капли при температуре(25±0,1)°С. Исходя из полученных данных, рассчитывали работу когезии (Wk = 2• σ1), работу адгезии (Wa = σ1 + σ2 – γ), краевой угол смачивания (θ) поуравнению Юнга (сos θ = (σ2 – γ) : σ1) и коэффициенты растекания по уравнениюf = Wa – Wk, где σ1 и σ2 – поверхностное натяжение на границе водного раствора34(1) и масла (2).
Все измерения проводились пятикратно и рассчитывались средниезначения полученных величин и доверительные интервалы.2.3.2 Методика определения кинетики абсорбции воды растворамиКинетику абсорбции воды растворами определяли в опытах in vitro методомдиализа через целлофановую мембрану при температуре при (37±0,1)°С путёмвзвешивания камеры с раствором.
Исходно масса раствора в камере составляла3,0 г.2.3.3 Методика определения реологических свойств растворовРеологические исследования проводили на ротационном вискозиметре скоаксиальными цилиндрами «Rheolab QS – Anton Paar» (Германия). Строилиреограммы, отражающие зависимость касательного напряжения сдвига r отградиента скорости сдвига Dr. По кривой текучести определяли тип течениясистемы, наличие тиксотроп ныхсвойств,нижний,верхнийиэкстраполированный пределы текучести, рассчитывали структурную вязкость поформуле: = r / Dr (2.2.10) [65].2.3.4 Методика определения эффективности антимикробного действияконсервантовДля проведения испытаний эффективности антимикробного действия впрепарате налоксон спрей назальный было использовано оборудование, переченьи характеристики которого приведены в таблице 2.3.Таблица 2.3 Оборудование, использованное при изучении эффективностиантимикробного консервирующего действияНаименование,технические характеристикиДиапазон рабочихпараметровТермостат суховоздушныйс охлаждением ТСО-1/80 СПУот +5С до +60 С; ∆ = ±1,5 СОт 20 С до 25 СТермостат суховоздушный ТС-80М-2от +28С до +55 С; ∆ = ±1,0 СОт 30 С до 35 СБаня водяная VL-32до +150С; ∆ = ±0,8 СОт 43С до 45 СНазначениеХранение инокулированныхобразцов.Инкубация питательных среддля выращивания грибов.Инкубация питательных среддля выращивания бактерий.Хранениерасплавленныхпитательныхсредпривысевахдвухслойнымметодом.35Питательные среды и растворыПрипроведениииспытанийиспользовалипитательныесредывсоответствии с требованиями ГФ ХІІI.Питательные среды готовили из сухих питательных сред или из отдельныхингредиентов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
