Диссертация (1141371), страница 10
Текст из файла (страница 10)
Буккальный (из преддверья ротовой полости) исублингвальный пути введения обеспечивают проникновение лекарственногосредства во внутреннюю яремную вену через вены лица, а оттуда быстроепрохождение в мозг [119].Сублингвальный путь введения. В 2015 году в FDA началось рассмотрениевозможности применения сублингвального спрея налоксон.
Но остается рядвопросов по поводу пригодности сублингвальной лекарственной формыналоксона для оказания экстренной помощи. Доступ к слизистой оболочке подязыком может быть затруднен, если рот пострадавшего от передозировки закрыти / или была рвота. Сублингвальный спрей трудно ввести, поскольку растворналоксона будет теряться при проглатывании, а пероральная биодоступностьналоксона очень мала.
Подъязычные таблетки, как правило, имеют небольшойразмер, и их трудно поместить под язык пострадавшему. Кроме того,наблюдалась значительная вариабельность подъязычной доставки налоксона иэффективности при исследованиях фармакодинамики у наркозависимых отопиоидов [111].Сублингвальные лекарственные формы часто используются в медицине иприносят большую пользу при чрезвычайных ситуациях, как, например,61сублигвальные таблетки или спрей нитроглицерина используются для леченияострого приступа стенокардии или при инфаркте миокарда. Тем не менее,сублингвальный путь введенияможет не подойти, в случае рвоты упострадавшего или патологической секреции слизистых оболочек.Буккальный путь введения.
Несмотря на отсутствие данных исследованийна людях in vivo для буккальной лекарственной формы налоксона, достаточноперспективнымможетбытьтрансбуккальноеприменениебыстродиспергируемых таблеток налоксона. В частности в институте фармацевтическихнауквкоролевскомколледжеЛондона,быларазработанамодельнаялиофилизированная таблетка налоксона, которая подходит для нанесения наслизистую оболочку щеки. Данная модельная лекарственная форма имеетбыстрое высвобождением фармацевтической субстанции (распадается за 30 с) идостаточно высокий уровень абсорбции [29]. На данном этапе было полученоодобрение от агентства по регулированию лекарственных средств и изделиймедицинских медицинского назначения (MHRA) в Великобритании на первыеисследования на людях, и 1 фазу клинических исследований, на которой будетпроизводиться сбор фармакокинетических данных по абсорбции налоксона изтрансбуккальной лекарственной формы у здоровых добровольцев.
Полученныефармакокинетическиеданныебудутсравниватьсясданнымивведенияинъекционной ЛФ налоксона при в/в и в/м введении.Тем не менее, трансбуккальный путь введения успешно использован приразработке неинъекционной лекарственной формы других фармацевтическойсубстанции, ранее доступных только как инъекции. Буккальная лекарственнаяформамидазолама(Buccolam)имеетбыстроеначалодействияиегобиодоступность (80%) немного превосходит назальную форму мидазолама (7375%)[53,91,120,126].Buccolamтеперьявляетсяофициальнозарегистрированным на территории США лекарственным средством, котороеродители могут применять самостоятельно в ожидании профессиональноймедицинскойпомощи.Тамтакжеполученымногообещающиеэкспериментальные результаты с буккальной доставкой налтрексона в организм62человека [110].
Но стоимость лиофилизированной лекарственной формыналоксона будет значительно выше, представленного на фармацевтическом рынкеинъекционного раствора. И замена раствора для инъекций налоксона, которыйприменялся с начала 1970 гг., на дорогостоящую лекарственную форму являетсянерациональной с финансовой точки зрения.Интраназальный путь введения.
Отчеты о клинических исследованияхсодержат данные об использовании импровизированных наборов для назальногоприменения налоксона, предназначенных для экстренной помощи. Данный наборпредставляет собой инъекционный раствор налоксона, помещенный в стеклянныйфлакон с распылителем. Эти наборы выдавались полицейским в США в середине2000-ых годов [96, 106, 107, 116, 118].
В отношении этих наборов для назальногоприменения, сохраняется неопределенность в отношении биодоступности иклинической эффективности [87, 88, 89, 125]. По некоторым данным [60]назальный спрей налоксона с низкой концентрацией (2 мг/5 мл), имелбиологическую доступность не более 4%, хотя данные значения биодоступности,скорее всего, связаны с низкой концентрацией налоксона в растворе.Для назального спрея, следует использовать более высокую концентрациюналоксона, по меньшей мере, в 5-10 раз превышающую текущую концентрациюинъекционногораствора,чтобыпреодолетьпотерюфармацевтическойсубстанции, связанную с введением избыточного объема в носовую полость.Для назального пути введения выделяют три механизма абсорбции [54]:инерциальноестолкновение,котороеосуществляетсявверхнихдыхательных путях (носовая полость, глотка, гортань);гравитационная седиментация, ответственная за депонирование частицаэрозоля/спрея, которые не подвергались столкновению при вхождении в верхниедыхательные пути;броуновская диффузия, ответственная за депозицию частиц размерамименее 0,5 мкм.63Инерциальное столкновение в данном случае считается наиболее важныммеханизмом, при котором абсорбция происходит, главным образом, в задней /дыхательной зоне носовой полости [49].Для разработки интраназальной лекарственной формы важен также размерчастиц,которыйопределяетместо,гдебудетпроисходитьабсорбцияфармацевтической субстанции:10 – 5 мкм – осаждение в ротоглотке, гортани, трахее;5 – 2 мкм – осаждение в нижних дыхательных путях;2 – 0,5 мкм – осаждение в альвеолах;менее 0,5 мкм – не осаждаются в легких [1].Кроме того, выдвинута гипотеза о соединение «нос к мозгу» (N2B).
Суть,которойзаключаетсятранспортироватьсяобонятельный(выстилающийивследующем:непосредственнотройничныйверхнююнервстенкувнаркотическиеспинномозговую[58]черезносовойсредствамогутжидкостьчерезобонятельныйполости),эпителийвыступающийнепосредственно в обонятельную луковицу. Тем не менее, на данный момент нетдоказательств наличия прямого транспорта лекарственных веществ от носа доспинномозговой жидкости у человека [58, 105].В дополнение к этим анатомическим и фармакологическим факторам,необходимо учитывать ситуацию при оказании первой помощи при купированиисимптомов передозировки (например, устройства должны быть портативными,доступными, простыми в использовании, а также способными осуществлятьвведение необходимой дозы фармацевтической субстанции пострадавшему отпередозировке, находящемуся без сознания лежа на спине), а также физическоездоровье целевой группы населения, в том числе потенциальное повреждение илизагрязнение соответствующей слизистой оболочки.Обязательнымтребованиемкразработаннойновойинтраназальнойлекарственной форме налоксона является проведение оценки индивидуальнойизменчивости биодоступности препарата при: интраназальном пути введения,сужении или закупорки дыхательных путей или апноэ; попаданию рвотных масс в64носовые ходы или ротовую полость; повреждение слизистой оболочки носа призлоупотреблении наркотиками.
Для назального спрея, следует использовать болеевысокую концентрацию налоксона, по меньшей мере, в 5-10 раз превышающуютекущую концентрацию инъекционного раствора, чтобы преодолеть потерюфармацевтической субстанции, связанную с введением избыточного объема вносовую полость.3.3 Обоснование дозы налоксона гидрохлорида в разрабатываемойлекарственной формеРазрабатываемый налоксон спрей назальный является препаратом, которыйоказывает системное действие, поэтому концентрация налоксона гидрохлорида иего доза были выбраны на основании результатов исследований биодоступностипри интраназальном введении кроликам по сравнению с внутривенным ивнутримышечным введением препарата Налоксон раствор для инъекций 0,4 мг/мл(АО «Варшавский фармацевтический завод Польфа», Польша) [16, 25, 50].
Крометого, эффективность препарата была подтверждена результатами сравнительныхфармакологических исследований in vivo, а безопасность – результатамисравнительногоисследованияобщетоксическогодействияиместнораздражающего действия на слизистую оболочку полости носа [15].Были исследованы уровни концентрации налоксона гидрохлорида в плазмекровикроликовприразличныхпутяхвведения:внутривенномивнутримышечном для препарата Налоксон раствор для инъекций в дозе 0,6 мг/кги интраназальном для препарата налоксон спрей назальный в различных дозах(приложение 5). Результаты исследований приведены в табл. 3.2 и на рис.
3.3.При внутривенном введении раствора средняя концентрация налоксонагидрохлорида через 2 мин составляет 188,59 нг/мл; далее в течение 20 миннаблюдается быстрое снижение его концентрации, а через 120 мин в плазмеобнаруживаются следовые количества вещества (рис. 3.3). Таким образом,проведенный анализ показал, что снижение концентрации налоксона носитдвухфазный характер.65Несмотря на значительный начальный уровень налоксона (С0 = 240,20нг/мл), время его пребывания в крови непродолжительно: MRT = 32,84 мин, Т1/2= 31,83 мин. Налоксон быстро выводится из организма: Cl T = 110,61 мл/мин·кг,Кel = 0,0218 мин-1 (табл. 3.2).200180Концентрация, нг/мл1601401201008060402000102030405060708090100110120Время, мин12345Рис. 3.3 Фармакокинетические кривые налоксона после внутривенного (1) ивнутримышечного (2) введения препарата Налоксон раствор для инъекций в дозе0,6 мг/кг и интраназального введения препарата Налоксон спрей назальный вдозах 0,6 мг/кг (3); 1,2 мг/кг (4) и 1,8 мг/кг (5).Таблица3.2Основныефармакокинетическиепараметрыналоксонапривнутривенном, внутримышечном и интраназальном введении кроликамПуть введения (дозы, мг/кг)Фармакокинетическиеконстантыв/в (0,6)в/м (0,6)и/н (0,6)и/н (1,2)и/н (1,8)240,2078,7934,8774,9788,34Сmax/D–131,3258,1262,4849,07Тmax, мин–55105Кel, мин-10,02180,00980,01310,02400,0178Т1/2, мин31,8370,9152,8528,9139,02MRT, мин32,8448,8336,5434,5632,04ClТ, мл/мин.кг110,6177,84233,95346,86478,39Сmax (C0), нг/мл66Путь введения (дозы, мг/кг)Фармакокинетическиеконстантыв/в (0,6)в/м (0,6)и/н (0,6)и/н (1,2)и/н (1,8)АUС0t, нг мин/мл5184,735273,641684,113236,843446,29АUС0, нг мин/мл5541,997708,382564,673459,583762,25Сmax/АUС0t, мин-1–0,01490,02070,02320,0256f, % (АUС0t / D)100101,7132,4831,2222,16f, % (АUС0t)100101,7132,4862,4366,47При внутримышечном введении концентрация налоксона нарастает втечение первых 5 мин (Сmax-78,79 нг/мл) и далее начинает снижаться.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
