Диссертация (1141371), страница 8

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 8)

Около 65 мг (точная навеска)налоксона гидрохлорида (НД 42-14673-07 или Eur. Pharm.7.0, p. 2548) помещают в мерную колбу вместимостью 50мл, растворяют в 40 мл воды доводят объём раствора водойдо метки и перемешивают.2. Приготовление фосфатного буферного раствора рН2,0. 1,17 г натрия 1-октансульфоната (octane-1-sulfonic acidsodium salt) (фирма «Merck», кат. №1.18307.0025)46помещают в стакан вместимостью 1000 мл, прибавляют1000 мл воды, перемешивают до полного растворениявещества, и, при непрерывном перемешивании прибавляюткислоту фосфорную до получения раствора с рН =(2,00±0,05).3.Принеобходимостидопускаетсякорректировкасостава подвижной фазы путем изменения соотношенияфосфатного буферного раствора рН 2,0 и ацетонитриладля хроматографии.4.

Проверка пригодности хроматографической системы.Хроматографическая система считается пригодной, если нахроматограммахиспытуемогораствораирастворасравнения налоксона гидрохлорида выполняются следующиеусловия:–эффективностьхроматографическойсистемы,рассчитанная по пику налоксона, должна быть не менее1500 теоретических тарелок;– коэффициент симметрии пика налоксона должен бытьне более 1,8;–относительноестандартноеотклонение(RSD),рассчитанное для площадей пиков налоксона, должно бытьдля трех параллельных хроматограмм не более 0,67 %, длячетырех – не более 0,96 %, для пяти – не более 1,19 %, дляшести – не более 1,38 %, для семи – не более 1,54 %.2.

Пропиленгликоль. Определение проводят методом ГХ.Около 5,0 г (точная навеска) препарата помещают в конусную колбувместимостью 50 мл, прибавляют 25,0 мл раствора внутреннего стандарта иперемешивают (испытуемый раствор).Хроматографирование проводят на газовом хроматографе с пламенноионизационным детектором в следующих условиях:47– колонка капиллярная кварцевая размером 30 м х 0,53 мм с неподвижнойфазой 5 % фенил – 95 % метилполисилоксан, толщина слоя 5,0 мкм (например,производства фирмы «Macherey-Nagel», кат. № 726916.30, или аналогичная);– температура колонки: 150 оС;– температура испарителя и детектора: 250 оС;– линейная скорость газа-носителя (гелий, азот или аргон): 40 см/с;– коэффициент деления потока газа носителя: 1:20.Содержание пропиленгликоля (Х1) в 1 г препарата, в миллиграммах,вычисляют по формуле:X1 где: Bi –среднееBi  mo  5  PBi  mo  PBo  100  m  100 Bo  m  2000значениепропиленгликолякотношениявеличинамвеличинплощадейплощадейпиковпиковвнутреннегостандарта, полученных на хроматограммах испытуемого раствора;Bo – среднеезначениепропиленгликолякотношениявеличинамвеличинплощадейплощадейпиковпиковвнутреннегостандарта, полученных на хроматограммах раствора сравненияпропиленгликоля;масса навески препарата, в граммах;m – масса навески пропиленгликоля, взятая для приготовления раствораmo – сравнения пропиленгликоля, в граммах;содержание основного вещества в субстанции пропиленгликоля,P – используемойдляприготовлениярастворасравненияпропиленгликоля, в процентах.Содержание С3Н8О2 (пропиленгликоля) в 1 г препарата должно быть от 95,0мг до 105,0 мг.Примечание.1.пропиленгликоля.ПриготовлениеОколо10,0раствораг(точнаясравнениянавеска)пропиленгликоля (1,2-propanediol) (фирма «Merck», кат.

№481.07478.2500) помещают в мерную колбу вместимостью 100мл, растворяют в 80 мл воды, доводят объём раствора этимже растворителем до метки и перемешивают.5,0 мл полученного раствора помещают в конуснуюколбу вместимостью 50 мл, прибавляют 25,0 мл растворавнутреннего стандарта и перемешивают.2. Приготовление раствора внутреннего стандарта.7,0 г 1,4-бутандиола (1,4-butanediol) (фирма «Merck», кат.№ 8.01532.1000) растворяют в 250 мл воды.3. Проверка пригодности хроматографической системы.Хроматографическая система считается пригодной, если нахроматограммахсравненияиспытуемогопропиленгликолярастворавыполняютсяираствораследующиеусловия: – эффективность хроматографической системы,рассчитанная для пиков пропиленгликоля должна быть неменее 4000 теоретических тарелок;– коэффициент разделения пиков пропиленгликоля и1,4-бутандиола должен быть не менее 4,0;– относительное стандартное отклонение, рассчитанноедля величин отношения площадей пиков пропиленгликоля кплощадям пиков внутреннего стандарта (1,4-бутандиола)должно быть для трех параллельных хроматограмм не более0,67 %, для четырех – не более 0,96 %, для пяти – не более1,19 %, для шести – не более 1,38 %, для семи – не более1,54 %.2.4.3 Методика определения содержания пропиленгликоля в диализатеСодержание ПГ в диализате определяли методом газовой хроматографии сиспользованием внутреннего стандарта 1,4-бутандиола на газовом хроматографе спламенно-ионизационнымдетекторомвследующихусловиях:колонкакапиллярная кварцевая размером 30 м х 0,53 мм с неподвижной фазой 5 % фенил49– 95 % метилполисилоксан с толщиной слоя 5,0 мкм; температура колонки 150°С;температура испарителя и детектора 250°С; линейная скорость газа-носителя(азот) 40 см/с; коэффициент деления потока газа носителя 1:20.2.4.4 Методика проверки упаковки на герметичностьБаллон без насадки-распылителя и защитного колпачка помещают вверхдном в стакан, дно которого устлано фильтровальной бумагой и выдерживают напротяжении 5 мин.2.4.5 Методика проверки насоса-дозатораСнимают защитный колпачок и последовательно с интервалом 5 снажимают на насадку-распылитель сверху вниз до появления аэрозольной струи;баллон следует держать вертикально таким образом, чтобы насадка-распылительнаходилась вверху.Появление аэрозольной струи должно происходить после нажатия нанасадку-распылитель не более чем 5 раз.

Допускается при отсутствии струинажать на насадку-распылитель еще один раз. В дальнейшем появлениеаэрозольной струи должно происходить после первого нажатия на насадкураспылитель.2.4.6 Методика определения средней массы доставляемой дозыСнимают защитный колпачок и последовательно с интервалом 5 снажимают на насадку-распылитель сверху вниз до появления аэрозольной струи;баллон следует держать вертикально таким образом, чтобы насадка-распылительнаходилась вверху. При проведении испытания баллон нельзя взбалтывать.Выпускают дозу и отбрасывают. Не менее чем через 5 с выпускают дозу иотбрасывают. Повторяют указанную операцию еще три раза. После этого баллонвместе с насадкой-распылителем взвешивают, выпускают дозу и сновавзвешивают баллон вместе с насадкой-распылителем.

Рассчитывают массуиндивидуальной дозы как разницу двух масс. Повторяют вышеуказанную50процедуру еще для девяти баллонов. Определяют среднюю массу доставляемойдозы путем деления суммы масс индивидуальных доз на 9.2.4.7 Методика определения количества извлекаемых дозБерут 1 баллон, снимают защитный колпачок и последовательно синтервалом 5 с нажимают на насадку-распылитель сверху вниз до появленияаэрозольной струи; баллон следует держать вертикально таким образом, чтобынасадка-распылитель находилась вверху. При проведении испытания баллоннельзя взбалтывать. Выпускают первую дозу и далее с интервалами не менее чем5 сек.

выпускают каждую последующую дозу до прекращения выхода препаратачерез насадку-распылитель. Подсчитывают число выпущенных доз.2.4.8 Статистические методы исследованияСтатистическую обработку данных проводили в программе MS Office Excel2013. Данные на рисунках представлены в виде средних значений и стандартныхотклонений по трем измерениям, если не оговорено другое количество измерений.Для оценки различий средних использовали критерии на основе tстатистики Стьюдента [10].51Выводы к главе 2:1.В работе использованы материалы, соответствующие требованиямдействующих в настоящее время нормативных документов.2.Висследованиипримененысовременныефизическиеметодыисследования (спектрофотометрия, газовая и высокожидкостная хроматография),определены технологические характеристики модельных растворов и готовыхлекарственных форм.

Проведена всесторонняя оценка полупродуктов и готовыхЛФ в соответствии с современными требованиями нормативных документов.Разработаны методики качественного и количественного анализа интраназальногоспреяналоксона.Проведенастатистическаяобработкаполученныхэкспериментальных данных, что свидетельствует о воспроизводимости идостоверности результатов исследований.52ГЛАВА 3 РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ НАЗАЛЬНОГОСПРЕЯ НАЛОКСОНАПрограмма3.1исследованийпоразработкеназальногоспреяналоксонаДля систематизации и рационализации фармацевтической разработки быласоставлена программа исследований, включающая в себя два этапа, один изкоторых относятся непосредственно к процессу получения спрея назальногоналоксона.Первым этапом программы исследования является выбор основнойгипотезы и определение методологии ее осуществления.

Для выбора основнойгипотезы необходимо определить направления и предмет исследования. Наданномэтапепроизведенанализлитературысцельюобоснованиянеинъекционной лекарственной формы налоксона гидрохлорида, обладающейсистемнымдействием.Наиболееподходящимпутемвведенияявляетсяинтраназальный. Основную гипотезу исследования можно сформулироватьследующим образом: создание назального спрея налоксона. В качественаправлений и предмета исследований выделяем: разработку подхода к созданиюназального спрея налоксона.Исследовательская часть состоит из одного этапа.

При разработкелекарственной формы учитываются физико-химические свойства субстанцииналоксона гидрохлорида, такие как: растворимость, устойчивость в различныхсредах, гидрофильность и др. На основании данных о субстанции налоксонагидрохлорида, можно судить о возможности введения вспомогательных веществ(рисунок 3.1).С целью облегчения и рационализации осуществления разработкиназального спрея налоксона выделен методологический подход (рисунок 3.2). Вкачестве групп вспомогательных веществ, включенных в состав, были выбраны:поверхностно-активные, активаторы всасывания, консерванты и корректоры53величины рН.

Изученный диализ налоксона из модельных растворов позволяетпредположить поведение препарата в организме [23].Рисунок 3.1 Программа исследования54Рисунок 3.2 Методология разработки налоксона спрея назальногоПри разработке технологии получения налоксона спрея назального мыопирались на данные, полученные при изучении физико-химических свойствраствора налоксона и его биодоступности (приложение 5); данные изучениядиализа; и испытаний, проведенных с различными упаковками для спреев,наполненными раствором налоксона [50].55Последней стадией является разработка нормативной документации наналоксон спрей назальный.3.2 Обоснование выбора интраназального пути введения налоксона длялечения передозировки опиоидамиВсемирная организация здравоохранения (ВОЗ) выпустила в 2014 годуновыерекомендациипопредотвращениюсмертностиотпередозировкиопиодами, где указано в виде рекомендации, что "люди, ставшие свидетелямипередозировки опиоидов, должны иметь доступ к налоксону" [138].В связи с учащением смертельных случаев при передозировке опиоидов, атакже рекомендациями ВОЗ, необходимо увеличить снабжение налоксоном нетолько госпитального сегмента, но и свидетелей и семей наркозависимых,имеющих высокий риск возникновения передозировки.При передозировке пострадавший находится без сознания, у негоразвивается гипоксия, возможно, апноэ, и он не в состоянии спасти себя, в даннойситуации время оказания неотложной медицинской помощи имеет существенноезначение [45, 55].

Характеристики

Список файлов диссертации