Диссертация (1141371), страница 11
Текст из файла (страница 11)
Можновыделить два этапа снижения концентрации вещества: к 60 мин уровень егоконцентрации снижается в 2 раза (до 39,66 нг/мл). Начиная с этого момента,наступает вторая более продолжительная фаза элиминации. К 120 мин послеинъекции концентрация налоксона в крови составляет 30 % от его максимальнорегистрируемого уровня.При интраназальном введении препарата пик максимальной концентрацииналоксона в плазме регистрируется через 5-10 мин и составляет 34,87 нг/мл; 74,97нг/мл и 88,34 нг/мл соответственно для доз 0,6 мг/кг, 1,2 мг/кг и 1,8 мг/кг.Через 30 мин концентрация налоксона снижается почти в 2 раза отмаксимальных значений, а через 120 мин в крови остается 5-7 % налоксона. Приинтраназальномвведениикроликампрепаратавдозе0,6мг/кгфармакокинетическая кривая характеризуется низким уровнем налоксона в крови.При введении препарата в дозах 1,2 мг/кг и 1,8 мг/кг концентрации налоксона вплазме сопоставимы с его уровнем при внутримышечном введении, а последостижения максимальной концентрации – с его уровнем при внутривенномвведении.Профили фармакокинетических кривых налоксона при интраназальномвведениианалогичнывнутримышечномпрофилювведении(рис.фармакокинетической3.3).Параметрыкривойприфармакокинетикисвидетельствуют о быстром всасывании налоксона в системный кровоток с67последующей достаточно быстрой элиминацией из плазмы крови животных (рис.3.3, табл.
3.2).Основные фармакокинетические параметры, представленные в табл. 3.2,свидетельствуют, что при интраназальном введении налоксон очень быстро и содинаковой скоростью для всех доз всасывается в кровь (Tmax, Сmax/АUС0t).Скорость абсорбции налоксона при интраназальном введении выше, чем привнутримышечном примерно в 1,5 раза. Налоксон при интраназальном введении,также, как и при внутривенном, непродолжительно циркулирует в крови и быстроэлиминирует: MRT составляет 36,54 мин; 34,56 мин и 32,04 мин; T1/2 – 70,91 мин,52,85 мин и 28,91 мин соответственно для дозы 0,6 мг/кг, 1,2мг/кг и 1,8 мг/кг.Абсолютная биодоступность налоксона имеет тенденцию к снижению привведении максимальной из тестируемых доз и составляет соответственно 32,48 %,31,22 % и 22,16 % (в пересчете на дозу 0,6 мг/кг), или 32,48 %, 62,43 % и 66,47 % сучетом введенной дозы.
Таким образом, абсолютная биодоступность налоксонапри интраназальном введении кроликам составляет ~30% и пропорциональновозрастаетпридвукратномповышениидозы.Исходяизрезультатовфармакокинетических исследований была рассчитана концентрация налоксонагидрохлоридавмодельномрастворедляинтраназальноговведения,эквивалентная 0,4 мг налоксона гидрохлорида при инъекционном введении, онасоставила 1,2% в пересчете на чистое вещество.В результате, проведенные исследования позволяют прогнозироватьтерапевтическую эквивалентность препарата налоксон спрей назальный сконцентрацией действующего вещества 1,2% дозой 100 мкл и препаратовналоксонадлявнутримышечногоивнутривенноговведенияиможетрассматриваться как альтернатива инъекционным препаратам налоксона.3.4 Обоснование выбора вспомогательных веществ и технологииназального спрея налоксонаПри интраназальном введении, для обеспечения системного действия,налоксон должен быстро и достаточно полно всасываться в системный кровоток.68Для этого необходимо, чтобы раствор налоксона, распыляемый на слизистуюоболочку носа, хорошо смачивал слизистую оболочку, растекался по ней (длявсасывания с большой поверхности) и не вытекал из носа, а также непересушивал слизистую оболочку и способствовал быстрой абсорбции налоксонав кровоток [71].
Заданные параметры раствора налоксона можно обеспечитьвведением в состав назального спрея вспомогательных веществ.Согласно общей фармакопейной статье 1.4.1.0002.15 «Аэрозоли и спреи» всостав спреев могут входить следующие группы вспомогательных веществ:растворители,поверхностно-активныевещества,пленкообразователи,корригенты, антимикробные консерванты, антиоксиданты и другие группы [4, 9].Налоксона гидрохлорид – гидрофильная лекарственная субстанция, крометого есть многолетний опыт применения инъекционного раствора со срокомгодности2года,чтодоказываетстабильностьналоксонаврастворе.Следовательно, в качестве растворителя была выбрана вода очищенная.Для обеспечения смачиваемости слизистой оболочки раствором налоксонаи улучшения его абсорбции, в состав спрея необходимо будет ввестиповерхностно-активное вещество [30].Поскольку налоксона гидрохлорид всасывается через слизистую оболочкуполости носа посредством пассивной диффузии, необходимо подобрать составосмотически активных гидрофильных веществ таким образом, чтобы обеспечитьмаксимальную скорость и степень высвобождения налоксона гидрохлорида изпрепарата в опытах in vitro [24, 135].Для обеспечения длительного срока годности назального спрея налоксона, всостав лекарственной формы вводили антимикробный консервант.3.4.1 Подбор поверхностно-активного вспомогательного вещества иопределение поверхностного натяжения модельных растворовДля обеспечения хорошей смачиваемости слизистой оболочки, а такжеравномерного распределения раствора налоксона, в качестве одного изтехнологических приемов, способных справится с подобной задачей, можно69ввести в состав разрабатываемого раствора налоксона полимер, обладающиймукоадгезивными свойствами.
В качестве мукоадгезивного полимера был выбранполоксамер 407. Полоксамер 407 широко применяется в составе биоадгезивныхлекарственных форм, наносимых на слизистые оболочки, сочетает в себе свойствабиоадгезивного компонента, поверхносто-активного вещества, стабилизатора,обладает гидрофильными свойствами, что обусловлено наличием в составемолекулы двух гидрофильных хвостов.
Применение гидрофильных полимеровудлиняет время удерживания лекарственной формы на слизистой оболочке, чтоведеткпостепенномувысвобождениюфармацевтическойсубстанциииулучшению переносимости пациента [26]. В связи с этим, применениеполоксамера 407 является первым выбором при разработке препаратов,наносимых на слизистую оболочку.Кроме того, полоксамер 407 обладает поверхностной активностью, чтобудет способствовать улучшению смачиваемости и распределению модельногораствора по поверхности слизистой оболочки носа и стабилизации капелекраствора в аэрозольной струе. Оценка влияния полоксамера 407 на поверхностноактивные свойства модельных растворов налоксона проводилась с помощьюопределения поверхностного натяжения, по методике, представленной в главе 2«Материалы и методы».Таблица 3.3 Поверхностно-активные свойства воды и модельных растворовналоксонаσγРаствор налоксона безполоксамераWafмДж/м2 (мН/м)Состав раствораВодаWkcos θθ, о71,9664,66143,9241,19–102,73–0,42760115,3251,2336,44102,4648,68–53,78–0,0497892,8540,2121,3580,4252,75–27,670,3118671,8338,9121,0677,8251,74–26,080,3297470,751 % водный растворполоксамера 407Раствор налоксона,содержащий 1 %полоксамера 40770Для воды и водного раствор налоксона, не содержащего ПАВ, краевой уголсмачивания гидрофобной поверхности превышает 90 о (табл.
3.3), работа когезииоказывается в несколько раз больше работы адгезии, что препятствуетрастеканию раствора налоксона по слизистой оболочке носа. Следовательно,модельныеводныерастворы,несодержащиеПАВ(полоксамер407),предположительно будут иметь более низкую биодоступность налоксона из-занебольшой площади контакта раствора со слизистой.В присутствии 1 % полоксамера 407 краевой угол смачивания уменьшаетсяпримерно до 70 о, значения работы когезии и работы адгезии становятсясопоставимы,вследствиечегозначительноувеличиваетсякоэффициентрастекания.
Как следует из данных табл. 3.3, поверхностно-активные свойствапрепарата определяются именно полоксамером 407, так как он обладаетвыраженными поверхностно-активными свойствами [26] и, в соответствии с этим,обеспечивает мукоадгезию препарата. Введение полоксамера 407 в более высокихконцентрациях посчитали не целесообразным, так как введеная концентрацияобеспечивает необходимый уровень биоадгезивных и поверхностно-активныхсвойств, а увеличение количества полимера может привести к повышениютоксичности препарата.Результатом проведенного исследование явилось включение в составполоксамера407вкачествевспомогательноговещества,обладающегоповерхностной активностью и мукоадгезивными свойствами.
Данный сополимербудет способствовать лучшему смачиванию слизистой оболочки носа растворомналоксона.3.4.2 Подбор состава активаторов всасыванияДля быстрого и полного всасывания налоксона гидрохлорида препаратдолжен обладать повышенной осмотической активностью, которая являетсядвижущейсилойпроцессапассивнойдиффузиичерезбиомембраны.Осмотической активностью обладают гидрофильные растворители и полимеры, вчастности,димексид(ДМСО),пропиленгликольимакроголы71(полиэтиленгликоли). Например, на их осмотической активности основаноприменение этих вспомогательных веществ в препаратах для местного леченияран [12]. При этом следует различать осмотически активные растворители снизкой молекулярной массой (ДМСО, N-метилпирролидон, пропиленгликоль,этанол и др.), которые способны к проникновению через биомембраны и могутвыступать в качестве усилителей проникновения, и осмотически активныерастворители/полимеры, которые имеют высокую молекулярную массу (400 иболее)(полиэтиленгликоли),которыенеспособныпроникатьсквозьбиомембраны без их повреждения [12].При контакте осмотически активного препарата с биообъектом имеют местодва разнонаправленных диффузионных процесса, которые возникают, чтобыустранить разницу в осмотическом давлении между биообъектом и препаратом.Первый процесс – это диффузия лекарственного средства и низкомолекулярныхвеществ, которые могут проникать сквозь биомембраны, в биообъект, а второй –диффузия воды из биообъекта в препарат.
Полиэтиленгликоли с высокоймолекулярной массой не являются усилителями проникновения, но из-засоздаваемогоимивысокогоосмотическогодавленияспособствуювысвобождению из препарата лекарственных средств.При значительной концентрации непроникающих осмотически активныхвеществ (в частности, полиэтиленгликолей) они вызывают обезвоживаниебиообъекта, приводящее к осмотическому шоку клеток ткани [12]. При контакте сбиологическимидегидратирующееобъектамидействие,полиэтиленгликолиабсорбируякакоказываютвнеклеточную,натакнихивнутриклеточную воду. В свою очередь, это ведет к созданию высокогоосмотического давления в клетках и притоку в них воды из близлежащих тканей,вследствие чего в клетках может наступить осмотический шок с разрушениембиомембран [2, 16]. С другой стороны, проникающие осмотически активныерастворители (например, пропиленгликоль) в высоких концентрациях оказываютцитотоксическое и местнораздражающее действие [20].72Исходяизсовременныхпредставлений,местноеприменениегиперосмолярных препаратов может быть безвредно для тканей, если этипрепаратысодержат,какминимум,двагидрофильныхкомпонента:низкомолекулярный, который легко проникает в живые клетки и удерживает вних воду, и высокомолекулярный, который в них не проникает, но абсорбируетвнеклеточную воду [1,2, 16, 20].
Такая комбинация, с одной стороны, позволяетизбежать осмотического шока клеток и местнораздражающего действия, а, сдругой стороны, будет способствовать быстрому и полному высвобождению ивсасыванию лекарственного средства.Приразличныхвыборевспомогательныхосмотическиактивныхвеществбылорастворителейисследованонадиализвлияниеналоксонагидрохлорида из лекарственной формы через полупроницаемую мембрану вопытах in vitro. Диализ является первым этапом всасывания фармацевтическойсубстанции в системный кровоток и моделирует прохождение его молекул/ионовчерез биомембраны. Для обеспечения быстрого и полного диализа налоксонагидрохлорида были исследованы комбинации водных растворов различныхгидрофильных растворителей в разных соотношениях.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
