Диссертация (1141371), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Семашко»).9Методология и методы исследованияМетодологическую основу исследования составили труды российских иукраинскихученыхвобластиразработкинаучныхосновполучениялекарственных форм в виде аэрозолей – Ляпунова Н.А., Мизиной П.Г., РудаковойИ.П., Павлова В.М., Митькиной Л.И. и др. В работе использованы методыфармакопейного анализа, включенные в Государственную Фармакопею РФ XIIIиздания. Также были учтены требования и рекомендации, представленные вруководствах под редакцией В.В.
Береговых: «Валидация аналитических методикдля производителей лекарств», Н.В. Юргеля и др.: «Руководство по валидацииметодик анализа лекарственных средств», С.Н. Быковского и др.: «Руководство поинструментальным методам исследований при разработке и экспертизе качествалекарственных препаратов».При проведении исследования использованы:метод создания и редактирования документов, объектно-документальныйанализ, патентный поиск;химико-фармацевтическиеметоды:потенциометрия,УФ-спектрофотометрия, высокоэффективная жидкостная хроматография, газоваяхроматография, ротационная вискозиметрия;фармакопейные методы анализа лекарственных форм;статистические методы анализа и обработки результатов, полученных входе экспериментальной работы.Степень достоверности результатовПрипроведениисертифицированноеобработкиэкспериментальнойсовременноеустановленаоборудование,воспроизводимостьиработыиспользованометодомстатистическойправильностьрезультатовисследований, что позволяет считать их достоверными.Апробация работыМатериалы научных исследований по теме диссертации были представленына IV Всероссийской научно–практической конференции с международнымучастием «Инновации в здоровье нации» Санкт-Петербург, 9-10 ноября 2016 года10и на I Международной научно-практической конференции «Современнаямедицина: Традиции и инновации» Ставрополь, 30 ноября 2016 года.Работа прошла апробацию на кафедре фармацевтической технологииобразовательногодепартаментаИнститутафармацииитрансляционноймедицины ФГАОУ ВО Первый МГМУ им.
И.М. Сеченова Минздрава России (29марта 2017 года).Внедрение результатов исследованияРезультатыисследованийвнедренывработуОАО «Мосхимфармпрепараты» им. Н. А. Семашко» (акт о внедрении от14.11.2016 года), а также в учебный процесс на кафедре фармацевтическойтехнологииИнститутафармацииитрансляционноймедициныМультидисциплинарного центра клинических и медицинских исследованийМеждународной школы «Медицина будущего» ФГАОУ ВО Первый МГМУ им.И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) по дисциплине«Фармацевтическая технология» (акт о внедрении № 09/2017 от 01.09.2017 года).Личный вклад автораЛичный вклад автора заключается в непосредственном участии на всехэтапах исследования: от постановки задач и их реализации до обсуждениярезультатов в научных публикациях.
Диссертантом проведены исследованиятехнологических характеристик модельных смесей; определены технологическиепоказатели качества назального спрея; проведена обработка результатов приобосновании состава лекарственной формы. Разработан состав и технологияпроизводства назального спрея. Определены показатели качества лекарственнойформы.Соответствие диссертации паспорту научной специальностиДиссертация соответствует формуле специальности 14.04.01 – технологияполучения лекарств.
Результаты проведенного исследования соответствуютобласти исследования специальности, конкретно пунктам 3 и 4 паспортаспециальности технология получения лекарств.11Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтическойнаукиДиссертационная работа выполнена в соответствии с планами научноисследовательских работ ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. СеченоваМинздрава России и является фрагментом исследования по теме «Развитиенаучных и научно-методических основ, базовых и инновационных подходов приразработке,внедрениииприменениилекарственныхсредств»(номергосударственной регистрации 01201261653).Основные положения, выносимые на защиту:Результаты исследования физико-химических свойств и показателейкачества модельных растворов налоксона гидрохлорида;Результаты исследований по разработке, обоснованию состава и технологииполучения назального спрея налоксона;Результаты изучения профилей высвобождения назального спрея налоксона;Результаты изучения микробиологической чистоты и эффективностиантимикробного действия вспомогательных веществ в составе назального спреяналоксона.Результаты разработки методик анализа лекарственной формы.ПубликацииМатериалы диссертации опубликованы в 9 научных работах, из которых 3являются статьями в журналах, включенных в перечень ведущих периодическихизданий ВАК РФ и патентом № 2572217 от 21.10.2013 года.Структура и объем диссертацииДиссертация изложена на 189 страницах машинописного текста и состоитиз введения, обзора литературы, экспериментальной части (материалы и методы,результаты исследований и их обсуждение), выводов, списка литературы, а такжеПриложения.Работаиллюстрирована43таблицамии18рисунками.Библиографический указатель включает 142 источника, из них 114 наиностранных языках.12ВПриложенияхвынесенытитульныелистыпатента№2572217«Фармацевтическая композиция в виде назального спрея на основе налоксонагидрохлорида и способ ее получения», актов внедрения результатов исследованийв учебный процесс и производство, проекта нормативной документации,лабораторного регламента, отчетов о валидации аналитических методик,результатов доклинических исследований.13ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ1.1 Фармакологическое действие антагониста опиоидных рецепторовналоксонаС начала ХХ века и до настоящего времени одной из важнейших проблемнаркологии является наркотическая передозировка, которая влечет за собойвысокий уровень смертности среди наркозависимых пациентов [43, 131].С начала 70-х годов в клинической практике использовались несколькопрепаратов, обладающих в той или иной степени свойствами антагонистовопиоидных рецепторов (налорфин, циклазоцин, налтрексон, налоксон и др.).Среди них наиболее «чистым» антагонистом, лишенным морфиноподобнойактивности, является налоксон, получивший разрешение FDA для применения вкачестве антидота для лечения передозировки опиоидами (в том числе дляустранения угнетения дыхания, вызванного введением больших доз героина унаркоманов) [7, 38, 81].
Налоксон конкурентно связывается с основными типамиопиоидных рецепторов и предупреждает или устраняет центральное (в т.ч.угнетение дыхания) и периферическое действие как эндогенных опиоидныхпептидов, так и экзогенных опиоидов – наркотических анальгетиков и ихсуррогатов. Наибольшее сродство налоксон имеет к μ-рецепторам и менее к κ- иδ-опиоидным рецепторам.Налоксон влияет также на дофаминергическую и ГАМК-ергическуюсистемы головного мозга. Не вызывает толерантности и лекарственнойзависимости. Введением опиоидных препаратов в увеличенных дозах можноослабить или устранить действие этого антагониста.Инъекционныйрастворналоксонаодобрендляиспользованияизарегистрирован на территории РФ.
В клинической практике отечественныхспециалистов налоксон применяется с 1971 года - внутривенный (в/в),внутримышечный (в/м) и подкожный (п/к) [3]. Наступление эффекта привнутривенном введении развивается через 2 мин, поэтому данный путь введенияпредпочтительнее в чрезвычайных ситуациях. При внутримышечном введении14эффект развивается через 2-5 мин и достигает максимума через 5-15 мин.Продолжительность действия составляет от 20-45 мин после внутривенноговведения и 2,5-3 часа после внутримышечного введения. Тем не менее, введениеналоксона в/в на догоспитальном этапе является затруднительным, особенносреди наркозависимых пациентов, вводящих себе наркотики парентерально [35,122].
Кроме того, при введении инъекционного препарата для медицинскогоперсонала высок риск заражения такими заболеваниями, как ВИЧ или гепатит С.Налоксон проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры.T1/2 из плазмы у взрослых — 30-81 (64±12) мин, у новорожденных — 3,1±0,5 ч.Метаболизируется в печени с образованием преимущественно глюкуронидов,выводится почками (в течение 72 ч 70 % введенной дозы).Применяютналоксонглавнымобразомприостройинтоксикациинаркотическими анальгетиками [14, 61, 123]. Он эффективен также приалкогольной коме и различных видах шока, что связано, по-видимому, сактивацией при шоке и некоторых формах стресса эндогенной опиодной системы,а также со способностью налоксона уменьшать гипотензию.
Также применяетсяпри передозировке декстрометорфаном [85, 94].Лечение острых отравлений – не единственная сфера примененияналоксона. Налоксон применяют также для установления наличия и тяжестизависимости от опиоидов (налоксоновая проба). Из-за болезненных проявленийсиндрома отмены налоксон применяют, в основном, в случае бессознательногосостояния пациента. При этом диагностические цели (определение видапсихоактивного вещества, вызвавшего кому) и лечебные цели (неотложнаяпомощь) назначения этого препарата могут быть достигнуты одновременно.Крометого,налоксоновыйтестпроводятпередначаломдлительногопротиворецидивного лечения налтрексоном [11, 94, 119].Налоксон, являясь блокатором опиоидных рецепторов, не обладаетсобственнойанальгетическойактивностью.Однако,каксвидетельствуютрезультаты некоторых клинических исследований, в низких и сверхнизких дозахналоксон способен потенцировать анальгетический эффект таких опиоидов, как15бупренорфин и налбуфин [70, 79].
Некоторые клиницисты уже используютналоксон в качестве адъюванта в комплексной терапии болевых синдромовразличного происхождения [39, 119].1.2 Побочные действия, возникающие при применении инъекционногораствора налоксонаТяжелые побочные эффекты сопряжены только с использованием высокихдоз налоксона. Однако в связи с необходимостью введения повторных дозналоксонадляразрабатываемоголекарственногопрепаратанеобходиморассмотреть случаи возникновения побочных явлений при парентеральномприменении инъекционного раствора налоксона [37, 85].Побочные действия, перечисленные в утвержденной инструкции наинъекционный раствор налоксона, представлены в таблице 1.1.Таблица 1.1 Побочные действия, возникающие после введения налоксона прилечении передозировки опиоидамиРасстройства сердечно - сосудистой системыОстановка сердцаТахикардияФибрилляция желудочковНарушение сократимости желудочковПовышение или снижение артериального давленияРасстройства со стороны ЖКТТошнотаРвотаРасстройства со стороны нервной системыСудорогиТреморАбстинентный синдромНарушения со стороны дыхательной системыОтек легкихНарушения со стороны подкожной жировой клетчатки и кожиГипергидроз16При купировании симптомов острой интоксикации опиоидами, послеприхода в сознание пострадавший может испытывать относительно короткийабстинентный синдром.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
