Диссертация (1141371), страница 16
Текст из файла (страница 16)
3.21 представлены массы препарата, осаждаемые на насадкахраспылителях двух типов, которыми комплектуют насосы 20 MSP 50 и SP270.100Таблица 3.21 Масса препарата налоксон спрей назальный, которая находится внасадках-распылителях при выдаче модельного раствора налоксона из баллоновНомер дозы345979899100148149150СреднееV05.1.1450Масса, г0,010700,010530,010800,009840,010780,009990,010500,010820,010410,010630,01050Δ, %+1,90+0,29+2,86–6,29+2,67–4,860,00+3,05–0,86+1,24EMBT PPE/NASALМасса, гΔ, %0,00964+0,210,00948–1,460,00919–4,470,00952–1,040,00914–4,990,01015+5,510,00961–0,100,00997+3,640,00966+0,420,00983+2,180,00962Как видно из данных, представленных в табл.
3.21, масса раствораналокосна, которая находится в насадках-распылителях при выдаче препарата избаллонов, остается достаточно постоянной для обоих типов насадок-распылителейи составляет около 0,01 г, то есть около 18 % от средней массы дозы. Посколькураствор налоксона из насадки-распылителя сразу не испаряется, то послезаполнения полостей в насадке-распылителе раствором фактически отмеренная идоставляемая дозы начинают совпадать. То есть, при выдаче дозы спрея наводной основе осаждение препарата на насадке-распылителе в количестве ~0,01 гкомпенсируется присоединением к доставляемой дозе около 0,01 г препарата,заполнившего полости насадки-распылителя при выдаче предыдущей дозы. Этосущественное отличие спреев на основе водных растворов от ингаляционныхпрепаратов на основе пропеллента HFC 134a, поскольку пропеллент с насадкиингалятора моментально испаряется.
При этом в доставляемой дозе массафармацевтической субстанции всегда будет меньше, чем в отмеренной дозе.Исходя из вышеизложенного, в инструкции по медицинскому применениюдолжно быть указано, что впрыскивать препарат больному в полость носа можнотолько после предварительно выпущенных в воздух 1-2 доз.101Определение распределения капель по размерам в аэрозольной струеПри применении препарата налоксон спрея назального капли аэрозольнойструи должны осаждаться в полости носа, а не попадать в легкие при вдохе илиудалятьсяиз полости носа при выдохе, которые могут сопровождатьвпрыскивание препарата.
В связи с этим капли в аэрозольной струе должны иметьпреимущественно размер частиц более 10 мкм [56]. На этапе фармацевтическойразработки при выборе упаковки необходимо определить распределение частиц ваэрозольной струе по размерам, средний диаметр частиц и содержание фракции сразмером частиц менее 10 мкм. Использованная методика определенияраспределения капель по размерам, метод лазерной дифрактометрии (глава 2).
Вкачестве элементов упаковки спрея назального налоксона использован насосдозатор 20MSP 50 и распылитель V04.1450.В табл. 3.22 и на рис. 3.11 представлены данные по распределению частицпо размерам в аэрозольной струе препарата налоксон спрей назальный.Как видно из данных, представленных в табл.
3.21 и на рис. 3.12, приразныхусловиях выполненияэксперимента среднийдиаметрчастицваэрозольной струе оказывается в несколько раз больше 10 мкм и составляет приразных условиях выполнения эксперимента от 43,02 мкм до 49,81 мкм.Размерчастицваэрозольнойструехарактеризуетсягауссовскимраспределением (рис. 3.12). При среднем диаметре частиц 48,41 мкм в струенаходятся частицы диаметром от 0,631 мкм (0,02 %) до 215,44 мкм (0,31 %).Однако содержание фракции частиц с диаметром менее 10 мкм очень невелико ипри разных условиях выполнения эксперимента составляет от 1,349 % до 1,879 %.Таким образом, распылитель типа V04.1450 эффективно выполняет своефункциональноеназначениеиобеспечиваеттребуемыйразмерчастицаэрозольной струи.
Исследование проводили только с распылителями типаV04.1450, которыми фирма «Coster Technologie Speciali S.p.a.» (Италия)комплектует насосы-дозаторы типа 20 MSP 50. Это было обусловлено тем, чтоприменениенасосов-дозаторовуказанноготипаболеепоскольку они обладают бóльшей точностью дозирования.предпочтительно,102Таблица 3.21 - Параметры, характеризующие распределение частиц по размерам ваэрозольной струе препарата налоксон спрей назальный при использованиинасоса-дозатора 20MSP 50 и распылителя V04.1450 при различных условияхэксперимента: разных усилиях нажатия (actuation force) и разных расстояниях долазерного луча (spray distance)103Рисунок 3.12 Распределение частиц по размерам в аэрозольной струепрепарата налоксон спрей назальный при использовании насоса-дозатора 20MSP50 и распылителя V04.1450Примечание.
Actuation force: 4 rgf; spray distance: 3 cm104Определение факела распыленияНасадка-распылитель обеспечивает выдачу препарата в виде аэрозольнойструи, которая распыляется на всю поверхность слизистой полости носа, а невоздействует локально на какую-то часть носовой полости. В таблице 3.22представлены диаметры факелов распыления препарата налоксон спрей, снятые вначале, в средине и в конце выхода препарата из баллона.Таблица 3.22 Диаметры (d/D) факелов распыления препарата Налоксона спреяназального по мере опорожнения баллонаd/D, ммНачалоСерединаКонец16/2317/2417/23Как видно из данных, представленных в табл. 3.22, выбранная насадкараспылитель обеспечивает практически одинаковое распыление препаратаналоксон спрей назальный по мере опорожнения баллона.По результатам исследований был обоснован выбор упаковки для налоксонаспрей назальный: баллоны алюминиевые моноблочные, герметизированныенасосом-дозатором типа 20 MSP 6/50 и снабженные насадкой-распылителем сзащитным колпачком типа V04.1450 + V16.83.3.7 Технологическая схема производства налоксона спрея назальногоНаоснованиипроведенныхисследованийбылразработанлекарственной формы назального спрея налоксона (табл.
3.23).составТехнологияполучения данной лекарственной формы легла в основу лабораторного ипромышленного регламента получения лекарственного препарата Налоксонаспрея назального [17].105В таблице 3.23 представлена рецептура на 1 промышленную сериюНалоксона спрея назального. Серия препарата формируется на основании 100 кграствора, изготовленного в одном производственном цикле.Таблица 3.23 Состав на промышленную сериюпри производстве препаратаНалоксон спрей назальный*1КомпонентыСостав на серию,кгФармацевтическая субстанцияНалоксона гидрохлорид*21,200(в пересчета на 100 % безводное вещество)Вспомогательные веществаПропиленгликоль10,000Макрогол 400 (Polyethylene glycol 400)10,000Полоксамер 407 (Lutrol® F 127)1,0000,020Кислота лимонная моногидрат*3(0,010-0,030)Вода очищенная*4до 100,000Примечания:*1Состав на промышленную сериюсоставлен в соответствии с Руководством посоставлению сведений о производстве лекарственных препаратов длявключения врегистрационное досье (Москва, 2007).*2Массу субстанции налоксона гидрохлорида на серию рассчитывают с учетомколичественного содержания в ней основного вещества и воды:Х1 = m1 • 100 : Z • [(Z1 + 100) : 100], гдеХ1 – искомая масса субстанции налоксона гидрохлорида на серию, кг;m1 – требуемое содержание данной субстанции на серию, кг;Z – содержание основного вещества в безводной субстанции, % масс.;Z1 – содержание воды в субстанции, %.*3При необходимости, для корректировки рН допускается изменение содержаниякислоты лимонной моногидрата в указанных пределах.*4Массу воды очищенной (М), кг, на серию рассчитывают по формуле:М = m – Σmn, гдеm – размер серии (кг);Σmn – сумма масс остальных компонентов на серию (кг).106После подготовительных мероприятий (водоподготовки и санитарнойобработки помещений и оборудования) начинается непосредственно процессполучения налоксона спрея назального [5, 9, 17, 19].В вакуумный реактор, снабженный мешалкой, отмеривают с помощьюмерника или отвешивают на весах воду очищенную; отвешивают на весах изагружают в реактор кислоту лимонную моногидрат.
Массу в реактореперемешивают до полного растворения кислоты лимонной моногидрата.Контролируют объем или массу воды очищенной, массу кислоты лимонноймоногидрата, время перемешивания, полноту растворения кислоты лимонноймоногидрата. Полноту растворения контролируют визуально через смотровоестекло реактора, в растворе не должно быть нерастворившихся частиц.Отвешивают в емкостях на весах и последовательно загружают в реакторпропиленгликоль и полиэтиленгликоль 400. Создают вакуум глубиной от –0,05МПа до –0,07 МПа, включают мешалку и перемешивают раствор в течение 5-10мин до однородности. Процесс перемешивания ведут под вакуумом дляпредотвращенияобразованиягазовойэмульсии.Контролируютмассуотвешиваемых пропиленгликоля и полиэтиленгликоля 400, полноту их выгрузкииз емкостей и загрузки в реактор, время перемешивания и глубину вакуума,полноту растворения пропиленгликоля и полиэтиленгликоля 400.
Полнотурастворения контролируют визуально через смотровое стекло реактора, раствордолжен быть однородным.Отвешивают на весах и загружают в реактор полоксамер 407. Создаютвакуум глубиной от –0,05 МПа до –0,07 МПа, включают мешалку иперемешивают смесь до полного растворения полоксамера 407. Процессперемешивания ведут под вакуумом для предотвращения образования газовойэмульсии. Контролируют время перемешивания и глубину вакуума, полнотурастворения полоксамера 407. Полноту растворения контролируют визуальночерез смотровое стекло реактора, в растворе не должно быть нерастворившихсячастиц.107В реакторе создают вакуум глубиной от –0,05 МПа до –0,07 МПа ивыдерживают раствор без перемешивания в течение 20-40 мин для дегазации; принеобходимости в случае пенообразования периодически сбрасывают вакуум дляразрушения пены.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
