Диссертация (1141345), страница 3
Текст из файла (страница 3)
По теме диссертационного исследования опубликовано 5работ, 3 из которых в журналах, рекомендованных Высшей аттестационнойкомиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерациидля публикации научных результатов диссертаций, в которых полностьюотражены результаты проведенных исследований.12ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ1.1 Понятие воспроизведённого биотехнологического ЛС (биоаналога).В настоящее время мировой фармацевтический рынок идет по путиразработки и внедрения новых инновационных препаратов биологическойприроды, как более эффективных и безопасных, избирательно действующихна патологические процессы в организме [12,86,92].Биотехнологическиелекарственныесредства(илибиологическиепрепараты или биопрепараты), по определению Европейского агентства полекарственным средствам (EMA – European Medicines Agency), – этоиммунобиологическиелекарственныесредства,произведенныепутембиотехнологических процессов с применением: технологии рекомбинантной ДНК; метода контролируемой экспрессии генов, кодирующих выработкубиологически активных белков; методомгибридигенотерапевтическиемоноклональныхиантител,соматотерапевтическиеатакжелекарственныесредства [8,9,10].Многие биотехнологические ЛС уже широко применяются во всеммире для лечения больных в разных терапевтических направлениях:инсулины,человеческийколониестимулирующийфактор,гормонроста,антигемофильныйинтерфероны,факторVIII,антитромботические средства.
С каждым годом объем биотехнологическихЛС увеличивается и, по оценке ряда специалистов, их доля к 2015 году можетдостигать 50% [12,44].Подобная мировая тенденция к увеличению рынка биопрепаратов яркопрослеживается и в России. Вместе с тем встает и острая необходимостьлокального производства биотехнологических ЛС. Основная причинанеобходимости локального производства биопрепаратов - высокая стоимостьимпортных ЛС и, как следствие, их недоступность для ряда больных [12,46].13В 2009 году Минпромторг России приказом № 956 утвердил СтратегиюРазвития медицинской и фармацевтической промышленности РоссийскойФедерации на период до 2020 и дальнейшую перспективу (стратегия«ФАРМА-2020»): объем финансирования в 2011-2020 гг.
составит 106 млрдруб. Согласно тексту документа, «основная цель стратегии – повышениевнутреннейивнешнейконкурентоспособностиотечественнойпромышленности, что должно привести к росту обеспеченности населенияучреждений здравоохранения лекарственными средствами отечественногопроизводства» [1]. Среди основных задач стратегии Фарма-2020 —увеличение доли продукции отечественного производства до 50% вденежном выражении к 2020 году. Разработчиками стратегии былопоставлено несколько целей, среди которых, к примеру, к 2015 годузавоеватьболееполовиныотечественногорынкалекарствобщегопользования и инновационных препаратов, а также увеличить в восемь разобъемы экспорта российской фармпродукции и лекарственных средств[1,2,3].
Особое внимание будет уделено стимулированию организациипроизводства фармацевтических субстанций на территории России дляобеспечения выпуска 50% готовых лекарственных форм в деньгах, включаяне менее 85% по номенклатуре из списка стратегических лекарств [1,5]. Всоответствии с Поручением Правительства Российской Федерации вСтратегиювошелнаименований)ЛС,переченьнеМНН(международныхпроизводящихсянанепатентованныхтерриторииРоссийскойФедерации, производство которых должно быть налажено в стране, срединих есть ЛС,являющиеся биотехнологическими (бевацизумаб, дорназаальфа, порактант альфа, ритуксимаб, трипторелин, пэгинтерферон альфа,эптаког альфа, эноксапарин натрия, факторы свертывания крови II, IX и X вкомбинации, трастузумаб, имиглюцераза, алтеплаза и т.д.) [12].
Такиепрепараты называются биоаналогами.Согласно европейскому законодательству, биоаналог (биосимиляр) –воспроизведенное биотехнологическое ЛС, схожее с произведенным впервые14(оригинальным) ЛС и представленное на регистрацию после истечения срокадействия патента оригинального ЛС («similar biological medicinal product»)[8,9].Ранее в ФЗ № 61 [3] не было определения понятия биоаналоги ивзаимозаменяемость. В настоящее время есть утвержденный проект поправокФедерального закона от 21 января 2013 г.
«О внесении изменения вФедеральный закон«Об обращении лекарственных средств» и в статью333.32.1. части второй Налогового кодекса Российской Федерации», согласнокоторому,биоаналоговоебиологическоелекарственноелекарственноесредство,средствосхожее(биоаналог)с–оригинальнымбиологическим лекарственным средством по технологии производства,фармацевтической субстанции (комбинации фармацевтических субстанций),лекарственной форме, показаниям к применению и поступившее вобращение с соблюдением прав интеллектуальной собственности наоригинальное лекарственное средство[4].История биосимиляров началась в 2006 г., когда компанией Sandoz былвыпущеннарынокпервыйвмиребиосимиляр[41].Биоаналоги(биосимиляры) нужны для того же, что и дженерики – для обеспечения болеенизкой стоимости терапии, за счет более низкой цены воспроизведенногопродукта [43,86].Кроме стратегии «ФАРМА 2020», в настоящее время, в рамкахутвержденногоназаседанииРабочейгруппыМинобрнаукиРоссииПротокола №5 от 6.12.2011 разработана концепция «Биотех-2030», котораянаправлена на помощь в решении ряда задач, касающихся реализациипроизводства биоаналогов на территории России, отвечающих приоритетам«Стратегии развития фармацевтической промышленности Российской поФедерации на период до 2020 года».
Источниками заявок, представляемых наконкурсы, станут результаты, полученные в ходе выполнения проектов поразработке препаратов на стадии ранних доклинических испытаний, по15другим федеральным и ведомственным целевым программам, в наиболееперспективных направлениях [5].Всвязисвышеизложеннымифедеральнымистратегическиминаправлениями, напрашивается вывод, что производство биоаналоговявляется важной и актуальной проблемой для развитияотечественнойфарминдустрии в целом.Как яркий пример, в настоящее время в РФ, интенсифицируетсяпроизводствонизкомолекулярныхгепаринов(НМГ)изразличныхотечественных и импортных субстанций. Широкое клиническое применениеНМГ обуславливает необходимость эффективного производства такихпрепаратов [44,97].В связи с этим остро встает вопрос об оценке взаимозаменяемостибиопрепаратов, в том числе НМГ для того, чтобы обеспечить пациентоввысококачественными лекарственными средствами.1.2 Определение взаимозаменяемости биотехнологических ЛС.Впроектевзаимозаменяемости.поправокФЗвпервыеВзаимозаменяемыйдаетсялекарственныйопределениепрепарат–лекарственный препарат, не являющийся биологическим лекарственнымпрепаратом, с доказанной терапевтической эквивалентностью в отношенииоригинального лекарственного препарата или, в случае его отсутствия вобращении, в отношении препарата сравнения, применяемый по одним и темже показаниям, имеющий одинаковый качественный и количественныйсостав действующих веществ, а также лекарственную форму, дозировку испособ введения [4].Отличительной особенностью воспроизведенных аналогов химическихЛС, или генериков, является точное совпадение химической структуры соригинальным препаратом [19,30].
При этом необходимо отметить, чтохимическиидентичныепрепаратыдолжныобладатьодинаковым16фармакокинетическимпрофилемиодинаковойклиническойэффективностью с оригинальными препаратами. Поэтому клиническиеиспытания генериков при доказанной биоэквивалентности их оригинальнымпрепаратам регуляторными органами не требуются [14,46]. В настоящиймомент на российском фармацевтическом рынке зарегистрированы кмедицинскому применению, а также налажено производство некоторыхбиоаналогов, например, Эральфон, Зарсио, Эпостим, Эпокрин, Ронбетал [25].При этом есть ряд сложностей при оценке взаимозаменяемости биоаналогов,связанных с различиями относительно химических ЛС [31].Биосимиляры, как и дженерики, позволяют удешевить лечение, но вбольшинстве стран обязаны полностью пройти все клинические испытания,как и оригинальные биопрепараты.
Это связано с особыми технологиямисоздания биопрепаратов: это живые системы, и даже в условиях однойпроизводственной базы, получение биоаналогов, полностью идентичныхоригиналу, весьма проблематично, т.е. невозможно получить одинаковыйпродукт.Поэтому разницастоимости между биопрепаратоми егобиоаналогом меньше, чем разница стоимости между химическим ЛС и егодженериком [32,33].
Согласно Положениям Комитета по патентованнымлекарственнымпоказывать,средствамчтобезопасности(СРМР),биосимилярыианализсопоставимостиполностьюклиническойидентичныэффективностиподолженкачеству,оригинальномубиофармацевтическому лекарственному средству[24].
Однако даже приполном соблюдении технологии производства клиническая эффективность иактивность биосимиляров может отличаться даже от серии к серии. При этомпроизводители используют одни и те же рекомбинантные генетическиеконструкции,клетки-хозяева,соблюдаютодниитежеусловиякультивирования, выделения и очистки, контролируют состав и качествовспомогательныхвеществбиоэквивалентностипроизводителейдляТрадиционныебиопрепаратовбиоаналоговследуетподходынекподходят,требоватьполныхопределениюпоэтомуотданныхпо17доклиническим и клиническим исследованиям, не ограничиваясь данными побиоэквивалентности для более эффективной оценкикачества биоаналога[10,11,34]. Любое отклонение от процесса производства, в особенностинарушение условий культивирования клеток и упрощение процесса очистки,влечет за собой отклонения в структуре конечного продукта и соотношенииизоформ, является причиной наличия дополнительных бактериальныхэндотоксинов и, как следствие, причиной повышенной иммуногенности –одной из основных проблем, связанной с разработкой биоаналогов [1923].Эти особенности биоаналогов требуют от производителя проведениядоклиническихиклиническихиспытанийдляоценкиожидаемоготерапевтического эффекта и полного представления данных по безопасности.В этом случае обычных исследований биоэквивалентности недостаточно.Необходимо также отметить, что одним из основных критериев безопасностибиопрепаратов является иммуногенность [14,20,48].
Так, в процессемногократного применениярекомбинантных препаратов в организмепациентов вырабатываются антитела, которые нейтрализуют препарат.Иммуногенность необходимо прогнозировать на стадии доклиническогоизучениябезопасности биосимиляров,атакжеизучать в процессепостмаркетингового наблюдения над клиническим применением препарата[7,23,92].Возможны следующие варианты проявления иммуногенности: генерализованная иммунная реакция (аллергия); нейтрализацияэкзогенногопротеина(отсутствиеилиснижениетерапевтической эффективности препарата); нейтрализацияэндогенного(собственного)протеина(серьезноенежелательное явление) [72].Клинически это может проявляться, например, потерей эффективностиинтерферона альфа-2 при гепатите, тяжелой тромбоцитопенией приобразовании антител к мегакариоцитарному фактору роста, парциальной18красноклеточной аплазией при образовании антител как к эндогенному, так иэкзогенному эритропоэтину [48,78].Таким образом, все увеличивающееся количество воспроизведенныхбиологических препаратов на российском рынке требует более пристальноговниманияприоценкевзаимозаменяемоститакихЛСирождаетнеобходимость в наличии нормативно-правовой базы для более тщательногоконтролязауженаходящимисявобращениибиоаналогамипланирующимися к выходу на отечественный фармацевтическийилирынок[42,52,74].1.3 Законодательное регулирование обращения биотехнологических ЛСПеред регуляторными органами стоит серьезная задача правильнойоценки безопасности и эффективности биоаналогов при проведениипроцедуры государственной регистрации и фармаконадзора [31,41,90].Особенностистроения,производства,действияииммуногенностьлекарственных средств этой группы существенно отличают их от другихлекарственных средств.
Что касается Законодательного регулированияобращения биотехнологических ЛС в России, то нормативно-правовоерегулирование обращения ЛС в РФ отнесено к компетенции МинздраваРоссии. Основной процедурой допуска ЛС к медицинскому применениюявляетсяпроцедураегорегистрацииспредшествующейпредрегистрационной экспертизой качества, эффективности и безопасностиЛС.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
