Автореферат (1141344)
Текст из файла
На правах рукописиМАРГАЕВА БУЛГУН ЮРЬЕВНАРАЗРАБОТКА МЕТОДИК АНАЛИЗА ДЛЯ СТАНДАРТИЗАЦИИЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ ГЕПАРИНОВ –ЭНОКСАПАРИНОВ НАТРИЯ14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозияАвторефератдиссертации на соискание учёной степеникандидата фармацевтических наукМосква – 20172Работа выполнена в федеральном государственном автономном образовательномучреждении высшего образования Первый Московский государственныймедицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохраненияРоссийской Федерации (Сеченовский Университет)Научный руководитель:доктор фармацевтических наук,профессорРаменская Галина ВладиславовнаОфициальные оппоненты:Зубкова Наталия Васильевна – доктор фармацевтических наук, Федеральноегосударственное унитарное предприятие «Научно-производственное объединение«Микроген» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г.
Москва,Центр разработок и внедрения по препаратам крови, заместитель директораСаканян Елена Ивановна – доктор фармацевтических наук, профессор,Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизысредств медицинского применения» Минздрава России, г. Москва, Центрфармакопеи и международного сотрудничества, директорВедущая организация:Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшегообразования«Казанскийгосударственныймедицинскийуниверситет»Министерства здравоохранения Российской ФедерацииЗащита состоится: «»2017 г.
вчасов на заседаниидиссертационного совета Д 208.040.09 при ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) по адресу: 119019,г. Москва, Никитский бульвар, д.13.С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинскойбиблиотеке ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России(Сеченовский Университет) по адресу: 119034, г. Москва, Зубовский бульвар,д.37/1 и на сайте ФГАОУ ВО Первый МГМУ им.
И.М. Сеченова МинздраваРоссии (Сеченовский Университет): https://www.sechenov.ruАвтореферат разослан «»Учёный секретарь Диссертационногосовета Д 208.040.09доктор фармацевтических наук,профессор2017 г.Дёмина Наталья Борисовна3ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность темы исследованияОдной из актуальных задач здравоохранения РФ является своевременноеобеспечение производства и надлежащей оценки эффективности и безопасностилекарственных препаратов, входящих в список стратегически значимых лекарственных препаратах (ЛП), в соответствии со Стратегией «Фарма-2020». В их число входят и препараты-биоаналоги низкомолекулярного гепарина (НМГ), а именноэноксапарина натрия, который широко применяется в клинической практике ипроизводство которого должно быть налажено в стране в рамках государственногопроекта (Список стратегически значимых лекарственных средств, 2011).
С цельюстандартизации препаратов-биоаналогов эноксапарина натрия рекомендуется проводить сравнительную оценку активности in vitro (антифакторная активность кфакторам свертывания крови II и Х: анти-Ха и анти-IIa; Миронов А.Н., 2014) ифармакокинетики в условиях in vivo относительно препарата сравнения, в качествекоторого, как правило, используется оригинальный препарат – Клексан®. В случаеподтверждения сопоставимой активности исследуемого и оригинального препарата эноксапарина натрия возможно сделать предположение об их взаимозаменяемости и биоаналогичности [Европейское Медицинское Агентство, 2009; Федеральный закон № 61-ФЗ (поправки), 2015]. Следует отметить, что анализ низкомолекулярных гепаринов, в том числе эноксапарина натрия в сложных матрицах, такихкак плазма крови, затруднен из-за неоднородности соединения, молекулярной массы и распределения в ней заряда дисперсии (Арианова Е.А., 2010), в связи с чем ихколичественное определение проводят косвенно – на основании антифакторнойактивности.Таким образом, разработка и валидация аналитических методик, позволяющих проводить определение активности анти-Ха и анти-IIa низкомолекулярныхгепаринов в условиях in vitro (препараты) и in vivo (плазма крови) является важнойзадачей, необходимой для сравнительной оценки препаратов эноксапарина при ихразработке и стандартизации.Степень разработанности темы исследования4На основании анализа литературных данных определение активности низкомолекулярных гепаринов (НМГ) рекомендуется проводить коагулометрическимили хромогенным методом (Harenberg J.,2011; Берковский с соавт, 2011).
Следуетотметить, что коагулометрические методики требуют использование специализированного оборудования (коагулометры), которые обычно не представлены в аналитических лабораториях. В Фармакопее США (USP 38-NF 33) и ЕвропейскойФармакопее (Ph.Eur. 8.4) приведены общие подходы к определению антифакторной активности НМГ в препаратах, но не в биологических жидкостях. В публикациях по определению анти-Ха и анти-IIа активности НМГ, в том числе эноксапарина натрия, не приведены валидационные характеристики методик (Gosselin R.C.,2004: Al SaLlami H.S., 2010), что не позволяет удостовериться в надежности ихприменения для поставленных аналитических задач. Кроме того, при изучениипубликаций по определению анти-Ха и анти-IIа активности НМГ в плазме кровибыло отмечено, что все они относились к плазме крови человека (пациенты либодобровольцы), но не плазме крови лабораторных животных, анализируемой наэтапе разработки препарата.
Согласно рекомендациям FDA (2014), EMA (2011), атакже «Руководству по экспертизе ЛС» (2013) для новых биологических матрицнеобходимо повторно устанавливать валидационные характеристики биоаналитических методик. В работе Sanderink с соавт. (2002 г.) было отмечено, что определение анти-IIа активности эноксапарина натрия в плазме крови затруднено в связи сего низкими уровнями, что определяет необходимость разработки более чувствительных методик ее определения.Все вышесказанное определяет необходимость дальнейшей разработки темыисследования: разработка методик анализа для стандартизации лекарственныхпрепаратов низкомолекулярных гепаринов – эноксапаринов натрия.Цель исследованияЦелью данной работы является разработка методики анализа для стандартизации лекарственных препаратов низкомолекулярных гепаринов – эноксапариновнатрия.5Задачи исследования:1.
Изучить и обобщить материалы научных публикаций и методических руководств по вопросам стандартизации и оценки взаимозаменяемости препаратов-биоаналогов, в частности препаратов эноксапарина натрия, научно обосновать выбор объектов диссертационного исследования среди стратегическизначимых биоаналогичных лекарственных средств.2. Разработать и валидировать методики определения анти-Ха и анти-IIа активностей эноксапарина натрия в условиях in vitro (в готовых лекарственныхформах) и in vivo (в плазме крови кроликов).3. Провести апробацию разработанной методики определения анти-Ха и анти-IIаактивностей эноксапарина натрия в условиях in vitro в готовых лекарственныхформах.4.
Осуществить апробацию разработанной методики определения анти-Ха и анти-IIа активностей эноксапарина натрия в условиях in vivo в плазме крови лабораторных животных.5. На основании проведенных исследований сделать заключение о возможностиприменения разработанных методик определения анти-Ха и анти-IIа активностей при стандартизации препаратов эноксапарина натрия.Научная новизна исследованияВ работе были разработаны методики определения анти-Ха и анти-IIа активностей эноксапарина натрия в условиях in vitro и in vivo спектрофотометрическимметодом.
Впервые показана возможность применения разработанных методик какна планшетном, так и кюветном спектрофотометре, а также для различных видовбиоматериала (плазма крови человека и кроликов). Проведена валидация разработанных методик согласно требованиям ОФС.1.1.0012.15 «Валидация аналитических методик», ГФ XIII изд; показано, что аналитическая область разработанныхметодик соответствует поставленным аналитическим задачам. Проведено сравнительное исследование анти-IIа и анти-Xa активности препаратов-биоаналоговНМГ в условиях in vitro и in vivo, сделан вывод о взаимозаменяемости препаратовэноксапарина натрия: оригинального и разрабатываемого, основанный на результатах проведенного исследования.6Теоретическая и практическая значимость исследованияВ работе представлены подходы к разработке биоаналитических методик количественного определения лекарственных средств биологической природы.
Разработаны и валидированы методики определения анти-Ха и анти-IIа активностиэноксапарина натрия в условиях in vitro и in vivo, пригодные для различных биологическихсиспользованиемфизико-химическихметодованализа(УФ-спектрофотометрия, планшетная УФ-спектрофотометрия). Методики были апробированы на образцах лекарственных средств эноксапарина натрия и плазмы крови кроликов. Показано, что методики пригодны для решения поставленных задач,в том числе стандартизации лекарственных средств эноксапарина натрия.Основные положения, выносимые на защитуМетодики определения анти-Ха и анти-IIа активностей эноксапарина натрияв условиях in vitro в готовых лекарственных формах.Методики определения анти-Ха и анти-IIа активностей эноксапарина натрияв условиях in vivo в плазме крови кроликов в модификациях для планшетного икюветного УФ-спектрофотометра.Заключение о взаимозаменяемости и эквивалентности оригинального и био-аналогичного исследуемого лекарственного средства эноксапарина натрия.Методология и методы исследованияМетодология исследования построена на анализе и обобщении литературныхданных, оценке степени разработанности и актуальности темы, существующих подходов к изучению фармакокинетики лекарственных средств.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
