Диссертация (1141345), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Мониторинг безопасности ЛС осуществляет Федеральная служба понадзорувсферездравоохраненияисоциальногоразвитияиеетерриториальные управления по субъектам РФ. В идеале, при выведении нарынок биоаналогов, исходя из имеющихся данных, требуется подтверждениеполной сопоставимости (по качеству, доклиническим и клиническимданным), также пострегистрационные обязательства производителя побезопасности в равной степени применимы к оригинальному препарату ибиоаналогу.[3,4]19ДонедавнеговременивРоссиипроцедурарегистрациибиотехнологических препаратов проходила так же, как и традиционных ЛС,несмотря на положения, описанные выше, не проходя клиническихиспытаний на взаимозаменяемость. В этом плане российские требованияотличались от рекомендаций Евросоюза и Европейского медицинскогоагентства. В странах Евросоюза применение биопрепаратов регулируетсяспециальнымизаконодательнымиактамиЕвропейскогосообщества(Directive 2001/83/EC, Directive 2003/63/EC, Directive 2004/27/EC, Councilregulation (EEC) №.
2309/93), национальными законами (France Law № 2007248from 26.02.2007)иподзаконнымиактами,обязательнымидляисполнения. Согласно данным документам для регистрации биоаналоговтребуетсяподтверждениеполнойсопоставимости(покачеству,доклиническим и клиническим данным) [8,14-21]. В законодательствоЕвропейского союза с 2003 г. были введены понятия биологическоголекарственногосредства,воспроизведенноголекарственногосредства(биоаналог), при этом особо оговорено, что понятие биоаналог несоответствует понятию дженерик [16,18]. В 2006 г. EMEA были утвержденыновые требования к регистрации биоаналогов, включающие доклинические иклинические сравнительные исследования, а также введен дополнительныймониторинг для нежелательных явлений в течение первого года примененияих в клинике [15,17].В США регулирование биосимиляров осуществляется на основе Законаоб общественном здравоохранении (Public Health Service Act).
Регулированиесферы обращения ЛС в США находится в компетенции FDA (Food and DrugAdministration – Агентство по контролю качества продуктов питания илекарственных препаратов) [10,11,13].В документах FDA, посвященных этому вопросу, подчеркнуто, чтомало изученные биологические продукты, а также такие биотехнологическиеЛС, как вакцины, препараты крови, аллергены, моноклональные антитела инекоторые другие, не смогут пройти регистрацию согласно сокращенной20процедуре [13]. В марте 2010 г. также Президентом США подписаны иутверждены рекомендации по биосимилярам [26,27].Таким образом, в России также назрела необходимость коррекциисуществующихнормативно-правовыхдокументовсучетомопытамеждународного законодательства: ведение новых правил регистрации и контроля, запрет примененияоблегченнойрегистрациивоспроизведенныхбиологическихлекарственных средств; введение новых правила учета осложнений; запрета замены в аптеке биологических лекарственных препаратов врамках одного МНН без согласования с врачом, т.к.
существуеттерапевтическая неэквивалентность биоаналогов, их использованиеможет повлечь серьезный риск получения пациентом недостаточнойили слишком большой дозы препарата и привести к развитиюпобочных эффектов. Поэтому перевод пациента с одного биопрепаратана другой может представлять серьезный риск для пациента.Такимобразом,отечественныхследуетотметитьрегуляторныхстандартовнеобходимостьичеткоговналичиируководстваповзаимозаменяемости/замещению биотехнологических препаратов, наличиекоторых помогут регулировать обращение биотехнологических препаратовна российском фармрынке и обеспечить безопасность пациента.1.4 Подходы к оценке фармакокинетики биоаналогов.В настоящее время типичный протокол клинического исследования навоспроизведенных биоаналогов включает в себя сравнительную оценкуэффективности(фармакодинамическиепараметры),безопасности(переносимости) и фармакокинетики относительно препарата сравнения.
Прифармакокинетических исследованиях биоаналогов возможно, как прямое ихопределение в плазме крови (например, моноклональные антитела сприменениемметодаиммуноферментногоанализа21(сокращённо ИФА, англ. enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA), так икосвенноеопределениепомаркерам(например,неоптеринадляпэгинтерферона альфа). Кроме того, для некоторых препаратов сравнениефармакокинетики проводят по их активности (например, анти-Ха активностидля эноскапарина натрия) [36,37,38,39].Вданномразделепредставленобзоросновныхметодик,применяющихся для оценки взаимозаменяемости биотехнологических ЛС,входящих в перечень стратегически значимых ЛП.Альтеплаза - рекомбинантый человеческий тканевый активаторплазминогена(Tissueplasminogenactivator,далееt-PA).Препаратприменяется при проведении тромболитической терапии острого инфарктамиокарда, острой массивной эмболии легочной артерии, сопровождающейсянестабильной гемодинамикой, и при тромболитической терапии острогоишемического инсульта.
Тканевой активатор плазминогена - фермент(гликопротеин), синтезирующийся в тканях млекопитающих, способныйпревращать плазминоген в плазмин (в присутствии фибриногена) внутри и наповерхности тромба. [40] Определение t-PA возможно несколькимиметодами.Иммуноферментное определение t-PA.
Основным принципом этого методаявляется то, что t-PA связывается со специфическими антителами,адсорбированными на тест-пластинках, в эквивалентных количествах. Приследующей обработке тест-пластинок анти- t-PA-пероксидазой в образцеостается некоторое количество свободной, не связанной с t-PA анти- t-PA пероксидазы.Ееколичествопропорциональносодержаниюt-PAиопределяется фотометрически в реакции с пероксидом водорода ихромогеннымм субстратом[30,40].Определение t-PA по Аструпу.
В литературе представлена методикаопределения t-PA на фибриновых пластинах. Согласно этой методике, кфибрину, который образовался на чашках Петри в результате свертыванияфибриногена тромбином, добавляют плазму или эуглобулиновую фракцию.22t-PAпревращает плазминоген фибрина в плазмин, лизирующий фибринпропорционально своей активности. Измеряется зона (площадь) лизисастандартного слоя фибрина (фибриновой пластины) на месте нанесенияплазмы и/или ее эуглобулиновой фракции.
[39,40]Представители моноклональных антител в перечне стратегическизначимых ЛП «ФАРМА-2020» бевацизумаб, ритуксимаб, трастузумаб [2].Перечисленные моноклональные антитела используются для леченияонкологических заболеваний. Так бевацизумаб применяется для леченияметастатического рака толстой и прямой кишки, а также метастатическогорака легких и молочной железы. У ритуксимаба показание: рецидивирующиеили устойчивыекхимиотерапии В-клеточные,неходжкинскиелимфомыфолликулярные;низкойстепениCD20-положительныеCD20-положительныезлокачественностидиффузныеилиВ-крупноклеточныенеходжкинскиелимфомы (в составе комбинированной химиотерапии) [25].трастузумаб используется для лечения лечения рака молочной железы [25].бевацизумаб, ритуксимаб,трастузумабопределяютсяметодомиммуноферментного анализа - лабораторного иммунологического методакачественного или количественного определения различных соединений, воснове которого лежит специфическая реакция антиген-антитело.
Выявлениеобразовавшегося комплекса проводят с использованием фермента в качествеметки определения сигнала. Этот метод определения считается наиболеечувствительным и доступным. Суть так называемого «сэндвич» - методазаключается в том, что к носителю с иммобилизованными антителамидобавляют раствор, содержащий анализируемый антиген. В процессеинкубации на первой стадии на твердой фазе образуется комплекс антигенантитело. Затем носитель отмывают от несвязавшихся компонентов идобавляют меченные ферментом специфические антитела. После вторичнойинкубации и удалении избытка конъюгата антител с ферментом определяютферментативную активность носителя, которая пропорциональна начальнойконцентрации исследуемого антигена. На стадии выявления специфического23иммунокомплексаантигеноказываетсязажатыммеждумолекуламииммобилизованных и меченных антител.
Ферментативная реакция (цветнаяреакция) проходит в присутствии пероксида водорода и субстрата,представленногонеокрашеннымсоединением,котороевпроцессепероксидазной реакции окисляется до окрашенного продукта реакции назаключительномэтапепроведенияисследования.Интенсивностьокрашивания зависит от количества выявленных специфических антител.Результатоцениваетсяспектрофотометрически (сиспользованиемпланшетного спектрофотометра) или визуально[99].-Имиглюцеразарекомбинантнаямакрофаг-нацеленнаябета-глюкоцереброзидаза - аналог лизосомальной бета-глюкоцереброзидазычеловека.Применяется для лечения Болезни Гоше, характеризущейсяфункциональнойнедостаточностьюферментативнойактивностибета-глюкоцереброзидазы и приводящей к накоплению липида глюкоцереброзидав макрофагах, которые становятся переполненными и носят название «клеткиГоше».
Проявления болезни могут быть в виде тяжелой анемии итромбоцитопении, которые сочетаются с характерной прогрессирующейгепатоспленомегалией. Изменения костей являются общими и частонаиболее ослабляющими и инвалидизирующими последствиями болезниГоше.Книмотносятся:патологическимиостеонекроз,переломами,остеопениянедостаточноесвторичнымиремоделирование,остеосклероз [25,99].Однимизосновныхметодовлабораторнойдиагностики,засчётнесомненных преимуществ (удобства в работе, быстроты, объективности засчётавтоматизациииммуноглобулиновучётарезультатов,различных),длявозможностиопределенияисследованияконцентрацииимиглюцеразы в плазме крови используется иммуноферментный анализ,который включает в себя подходы, описанные выше.Пэгинтерферон-альфа.Представляетсобойвысокоочищенныйрекомбинантный протеин с молекулярной массой 19 300 дальтон, получают24из клона Escherichia Coli путем гибридизации плазмид бактерий с геномчеловеческих лейкоцитов, кодирующим синтез интерферона.
Оказываетпротивовирусное действие, которое обусловлено взаимодействием соспецифическими мембранными рецепторами и индукцией синтеза РНК и, вконечном счете, белков. Последние, в свою очередь, препятствуютнормальной репродукции вируса или его высвобождению. Обладаетиммуномодулирующейактивностью,котораясвязанасактивациейфагоцитоза, стимуляцией образования антител и лимфокинов. Оказываетантипролиферативное действие на опухолевые клетки[25].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
