Диссертация (1141252), страница 9

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 9)

Аналитический диапазон методики составил 1 нг/мл–1000 нг/мл тиозонида в плазме крови. Полученный аналитический диапазонпозволяет применять разработанную методику для количественного определениятиозонида в плазме крови на стадии клинических и фармакокинетическихисследований данного препарата.61ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОГОИССЛЕДОВАНИЯРазработанная методика количественного определения инновационногопротивотуберкулезного лекарственного средства тиозонида была применена дляизучения фармакокинетики препарата Тиозонид, капсулы, 100 мг (ЗАО «ФармСинтез») при однократном пероральном приеме возрастающих доз различнымигруппами здоровых добровольцев в рамках клинического исследования I фазы.ДизайнисследованияизложенвГЛАВЕ2,разделе2.3«Дизайнфармакокинетического исследования».4.1 Динамика концентраций тиозонида в плазме крови здоровыхдобровольцевВходеисследованиябылиполученыиндивидуальныезначенияконцентраций тиозонида в плазме крови во времени, а также рассчитаныиндивидуальные и усредненные фармакокинетические профили тиозонида.Статистический анализ результатов определения концентраций тиозонида вплазмекровизаключалсясреднегеометрическихв(GMean)расчетезначений,среднеарифметическихстандартного(Mean)отклоненияи(SD),коэффициента вариации (CV, %), медианы (Median) и их интервальной оценки (L90%, U-90%).

Данные перечислены и суммированы в таблицах в зависимости отполученной дозы препарата. Эти таблицы включают число наблюдений, среднеезначение, стандартное отклонение, медиану, минимальное и максимальное62значение.Интервальныезначенияфармакокинетическихпараметроврассчитывали по формулам: L-90 = Mean - ΔX; U-90 = Mean + ΔX. Коэффициентывариации рассчитывали по формуле: CV = (SD * 100)/Mean.Индивидуальные фармакокинетические профили тиозонида приведены наРисунках 16-23.Индивидуальные значения концентраций (C, нг/мл) тиозонида в плазмекрови во времени приведены в Таблицах 7-10.63Таблица 7Индивидуальные уровни концентраций тиозонида после приема препарата в дозировке 25 мгВремя, ч№ добр.00,51234567891012243648729612014416810,01,114,922,029,954,153,153,541,424,018,018,07,55,03,32,51,41,40,00,00,020,01,17,213,223,847,152,834,131,824,014,914,99,25,93,33,01,21,30,00,00,030,02,46,419,148,078,866,369,053,941,935,435,48,99,04,32,62,11,72,11,90,040,06,535,236,852,758,296,065,068,150,541,341,330,19,56,02,51,53,12,61,90,050,09,218,042,973,066,775,177,370,660,245,936,324,822,115,312,98,46,18,07,80,060,00,03,028,448,242,645,571,958,346,835,229,122,48,09,713,26,05,60,00,00,070,00,016,960,169,769,666,059,664,562,042,443,728,219,611,64,96,29,97,10,00,080,00,029,156,671,482,380,477,081,763,153,943,930,412,63,63,92,51,20,00,00,090,01,35,427,639,451,860,458,649,052,744,043,942,831,314,28,64,53,02,30,00,0100,04,020,945,652,749,846,141,438,342,433,629,924,79,59,27,83,04,52,50,00,0Mean0,02,615,735,250,960,164,260,755,846,736,533,622,913,28,06,23,73,82,51,20,0GMean------12,231,848,158,862,458,953,644,434,131,719,811,26,85,03,03,0---------SD0,03,010,115,116,112,915,313,815,013,411,510,110,88,04,44,02,42,72,82,30,0CV---115,264,542,831,621,523,922,726,928,831,630,047,160,554,164,563,970,4112,3201,8---Median0,01,315,735,250,958,264,260,755,846,836,535,424,79,58,04,93,03,12,30,00,0L-90 %0,01,010,427,442,553,456,253,648,039,730,528,417,39,15,84,12,52,41,00,0---U - 90 %0,04,121,043,159,366,872,167,963,653,742,438,928,517,410,38,34,95,23,92,4---64Таблица 8Индивидуальные уровни концентраций тиозонида после приема препарата в дозировке 200 мгВремя, ч№ добр.00,51234567891012243648729612014416810,049,9111,5168,7191,5514,6601,0742,8628,2547,4435,7348,0272,596,945,523,812,711,69,17,911,020,057,7122,9188,3216,0269,6315,7340,6355,1296,0244,4264,8181,385,667,153,136,323,924,218,714,630,041,390,6120,7335,6286,4476,3402,9443,8325,9316,5229,5186,586,964,039,730,524,926,416,27,740,00,018,877,6129,3205,8315,0312,5261,0263,5256,3169,8124,856,631,714,911,27,32,83,00,050,06,413,220,945,1126,7419,7599,4520,9569,4566,9601,7508,1284,9169,871,145,426,825,522,625,060,08,660,7160,8305,8232,8296,1259,8215,8299,0182,7161,8145,1107,563,445,024,317,315,411,310,270,031,593,3150,5173,3496,4582,8724,5610,0529,2417,5329,8254,378,740,335,222,617,315,212,79,080,053,0110,3201,4256,3301,8318,3359,8351,0312,5285,7252,8169,373,655,141,124,311,912,27,70,090,07,515,623,347,5129,1422,1601,8523,4571,8569,3604,1510,6287,3172,273,547,829,327,925,027,4100,023,8102,4159,6182,4505,5591,9733,7619,1538,3426,6338,9263,487,849,444,331,726,424,321,818,1Mean0,028,073,9127,2188,3306,9433,9507,8452,8425,3370,2330,1261,6124,675,944,228,719,718,314,712,3GMean------56,1101,2157,7273,7418,3473,8427,0405,6347,8300,3233,9106,264,640,326,118,115,512,6---SD0,020,641,161,992,2141,5117,3181,9143,4127,3127,3149,5132,681,848,717,511,67,28,17,08,8CV---73,755,648,749,046,127,035,831,729,934,445,350,765,664,239,540,636,844,447,571,4Median0,028,090,6150,5188,3286,4422,1507,8452,8425,3370,2329,8254,387,863,444,228,719,718,314,711,0L-90 %0,017,252,595,0140,3233,3372,9413,1378,2359,1303,9252,3192,682,050,535,122,615,914,111,17,7U - 90 %0,038,795,3159,4236,2380,5494,9602,4527,4491,5436,4407,9330,6167,1101,253,334,723,422,518,316,965Таблица 9Индивидуальные уровни концентраций тиозонида после приема препарата в дозировке 400 мгВремя, ч№ добр.00,51234567891012243648729612014416810,00,027,971,9120,0131,9191,2230,8197,1184,1151,8134,8115,558,290,254,539,634,119,112,20,020,00,019,0467,4840,0729,4834,91122,61036,7780,5676,4592,4461,3225,1146,585,031,323,617,816,00,030,00,0110,6520,5660,9714,1760,2829,0703,2704,9658,9531,0358,2219,0152,780,251,338,631,523,516,040,00,025,4513,8578,8652,2732,2863,1762,4698,3607,2559,1377,0214,6119,294,154,221,416,80,00,050,00,047,0461,1657,9680,1808,61051,4927,2856,7660,3551,7350,8188,5106,782,933,427,423,512,50,060,00,019,1474,7614,3699,9814,4995,2810,6760,4608,1467,5434,2216,6139,376,931,928,119,513,00,070,00,032,6408,6568,7723,5792,0881,1808,0740,8586,5571,9433,8189,2153,565,256,440,317,714,60,080,00,0103,6341,9716,2716,2793,7947,9881,1709,4637,9470,6420,6289,4105,674,954,233,221,416,30,090,00,047,9533,8804,3818,2830,01081,2839,4776,7613,2545,3361,3214,599,180,748,835,418,417,413,2100,00,032,0330,0631,8671,3820,8920,9791,3755,1686,2576,5444,9224,1126,781,234,322,817,415,20,00,00,046,5412,4619,3653,7737,8892,3775,7696,7588,6500,1375,7203,9124,077,643,530,520,314,12,9---38,4370,2563,4600,2691,7833,2722,8653,5551,3469,2355,4191,5122,076,842,429,819,9------0,031,7131,8186,9179,1184,7239,0211,9176,5149,0128,194,755,222,110,49,86,44,25,65,9---68,332,030,227,425,026,827,325,325,325,625,227,117,813,422,621,020,739,9201,1MeanGMeanSD0,0CVMedian0,00,032,6461,1631,8699,9793,7920,9808,0740,8613,2545,3377,0214,6124,080,243,530,519,114,60,0L-90 %0,0---30,0343,8522,1560,5641,7768,0665,5604,9511,1433,5326,5175,2112,572,238,427,218,111,20,0U - 90 %0,0---63,0480,9716,5746,8833,91016,6885,9788,5666,1566,7425,0232,6135,483,048,733,822,517,06,066Таблица 10Индивидуальные уровни концентраций тиозонида после приема препарата в дозировке 600 мгВремя, ч№ добр.00,512345678910122436487296120144168114,560,3151,5713,1905,5978,31041,51135,7963,4965,7902,6727,5490,7300,0209,3109,970,252,943,132,221,920,087,5163,7540,21131,51131,61254,01497,61392,11120,81007,9743,6664,5457,3166,9118,385,752,433,825,80,030,016,366,3650,2927,7958,91140,21482,41307,31208,0931,0777,9494,6265,8150,4116,947,138,733,217,70,040,029,546,0475,1909,8966,61182,01326,21139,51087,4988,1830,1640,7322,8182,5116,949,432,825,00,00,050,00,00,0710,51276,81108,71269,11706,31575,81186,41028,1900,4701,1342,2222,7129,247,635,927,024,211,9621,967,3190,4709,91069,81088,21103,91438,01116,31033,0815,5725,3480,5285,3131,9107,465,047,124,423,217,670,00,065,0167,4279,5307,3445,5537,8459,2428,8353,6314,0269,1135,6210,2126,992,279,444,50,00,0811,766,0265,8778,41007,51147,81335,61932,11329,41247,0997,3766,7712,0355,2228,5126,152,446,132,021,40,090,00,038,4775,9874,0984,81105,61303,31251,21054,4916,9844,2569,2324,0180,0142,181,832,325,40,00,0100,00,045,6572,0796,21012,91108,71233,51131,11037,11001,0800,7607,3264,9214,991,378,956,424,820,50,0Mean4,832,7103,3609,3917,8968,51098,61359,31166,51036,9894,2743,0563,0305,3189,7118,567,047,431,316,55,1GMean---------567,6863,9920,31060,51299,21117,51001,9862,2719,4544,9293,6187,0117,765,045,730,6------SD8,132,680,2175,7251,0230,7234,1351,3286,0219,2190,3152,4127,677,531,013,216,313,57,111,48,2CV169,199,777,628,827,323,821,325,824,521,121,320,522,725,416,311,124,328,422,869,0158,8Median0,029,566,3650,2917,8984,81108,71359,31166,51054,4931,0766,7569,2305,3189,7118,367,047,131,320,50,0L-90 %0,015,761,6517,9787,3848,5976,81176,61017,8922,9795,2663,7496,6265,0173,6111,658,640,427,610,60,9U - 90 %0,049,7145,0700,61048,41088,51220,41542,01315,31150,9993,2822,3629,3345,6205,8125,475,554,435,022,49,4*0,0–менеепределаколичественногоопределения;«---»-параметрнеможетбытьрассчитан67Рисунок16.ИндивидуальныефармакокинетическиепрофилипрепаратапрофилипрепаратаТиозонид после однократного перорального приема 25 мгРисунок17.ИндивидуальныефармакокинетическиеТиозонид после однократного перорального приема 25 мг (полулогарифмическаяшкала)68Рисунок18.ИндивидуальныефармакокинетическиепрофилипрепаратапрофилипрепаратаТиозонид после однократного перорального приема 200 мгРисунокТиозонид19.Индивидуальныепослефармакокинетическиеоднократного(полулогарифмическая шкала)пероральногоприема200мг69Рисунок20.ИндивидуальныефармакокинетическиепрофилипрепаратапрофилипрепаратаТиозонид после однократного перорального приема 400 мгРисунокТиозонид21.Индивидуальныепослефармакокинетическиеоднократного(полулогарифмическая шкала)пероральногоприема400мг70Рисунок22.ИндивидуальныефармакокинетическиепрофилипрепаратапрофилипрепаратаТиозонид после однократного перорального приема 600 мгРисунокТиозонид23.Индивидуальныепослефармакокинетическиеоднократногопероральногоприема600мг(полулогарифмическая шкала)Усредненные фармакокинетические профили тиозонида приведены наРисунках 24-33.71Рисунок 24.

Усредненные фармакокинетические профили тиозонида послеоднократного перорального приема 25 мгРисунок 25. Усредненные фармакокинетические профили тиозонида послеоднократного перорального приема 200 мг72Рисунок 26. Усредненные фармакокинетические профили тиозонида послеоднократного перорального приема 400 мгРисунок 27. Усредненные фармакокинетические профили тиозонида послеоднократного перорального приема 600 мг73Рисунок 28. Усредненные фармакокинетические профили тиозонида послеоднократного перорального приема 25 мг (полулогарифмическая шкала)Рисунок 29. Усредненные фармакокинетические профили тиозонида послеоднократного перорального приема 200 мг (полулогарифмическая шкала)74Рисунок 30.

Характеристики

Список файлов диссертации