Диссертация (1141252)
Текст из файла
Министерство здравоохранения Российской ФедерацииФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждениевысшего образованияПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙУНИВЕРСИТЕТ имени И.М. СЕЧЕНОВАНа правах рукописиМеньшиковаЛилия АндреевнаФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ОРИГИНАЛЬНОГОЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ТИОЗОНИДА14.04.02 – Фармацевтическая химия, фармакогнозияДиссертацияна соискание ученой степеникандидата фармацевтических наукНаучный руководитель:доктор фармацевтических наук, профессорРаменская Галина ВладиславовнаМосква – 20162ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ4ГЛАВА 1.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ121.1 Туберкулёз. Эпидемиология, новые тенденции в лечении,современные лекарственные препараты121.2 Доклинические исследования оригинальныхлекарственных средств171.3 Особенности клинических фармакокинетических исследованийинновационных лекарственных препаратов201.4 Обзор результатов доклинических исследований тиозонида261.5 Заключение30ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ (СОБСТВЕННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ322.1 Оборудование и реактивы322.2 Стандартный образец и объекты исследования332.3 Дизайн фармакокинетического исследования332.4 Программное обеспечение35ГЛАВА 3.
РАЗРАБОТКА И ВАЛИДАЦИЯ МЕТОДИКИКОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ ТИОЗОНИДА ВПЛАЗМЕ КРОВИ373.1 Методика пробоподготовки383.2 Разработка методики определения тиозонида в плазме крови413.3 Валидация методики определения тиозонида в плазме крови45ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОГОИССЛЕДОВАНИЯ614.1 Динамика концентраций тиозонида в плазме крови614.2 Описательная статистика и расчет фармакокинетическихпараметров783ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ87ОБЩИЕ ВЫВОДЫ102СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ104СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ1064ВВЕДЕНИЕАктуальность темыВ настоящее время все проблемы, касающиеся как профилактики, так илечения туберкулеза принято считать весьма актуальными [1-4].Одной из главных проблем в борьбе с туберкулезом является лекарственнаяустойчивость микобактерий туберкулеза (МБТ) [14-17].Так, в России за период 2004 - 2013 гг.
на фоне снижения заболеваемости (с83,3 до 68,1 случаев на 100 тысяч населения) и распространенности туберкулеза (с218,3до157,7случаевна100тысячнаселения),распространенностьлекарственно-устойчивого туберкулеза за тот же период возросла почти в 2 раза(с14,2 до 24,6 на 100 тысяч населения) [4].Согласно докладу Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) «Оглобальной борьбе с туберкулезом» в 2011 году было зарегистрировано 8,7миллиона случаев заболевания туберкулезом и 1,4 миллиона случаев смерти отнего среди лиц, не имевших инфекции, вызываемой вирусом иммунодефицитачеловека (ВИЧ-инфекции), и еще 430 тысяч случаев смерти от ВИЧассоциированного туберкулеза [2].Попадаявлегкие,микобактериизахватываютсяальвеолярнымимакрофагами, однако способны к анабиозу и таким образом могут бесконечнодолго и бессимптомно персистировать в организме человека, оставаясьнедоступными для иммунной системы [5].Правительство Российской Федерации выпустило Постановление от 1декабря 2004 г.
№ 715 «Об утверждении перечня социально-значимыхзаболеванийиперечнязаболеваний,представляющихопасностьдляокружающих», где туберкулез занимает первое место в перечне социальнозначимых заболеваний и 13-ую позицию в перечне заболеваний, представляющихопасность для окружающих [81].5Лечение туберкулеза – комплексное и длительное, главным образомбазируетсянаиспользованииполикомпонентнойпротивотуберкулезнойхимиотерапии [6, 7]. Однако полихимиотерапия туберкулеза существеннозатруднена из-за большой частоты развития непереносимости и серьезныхпобочных эффектов химиопрепаратов.
Особенно часто они возникают приналичии сопутствующих заболеваний.В этих условиях становится очевидной необходимость создания болееэффективныхибезопасныхинновационныхпротивотуберкулезныхлекарственных средств, способных расширить возможности для лечения больныхтуберкулезомсмножественнойлекарственнойустойчивостью,повыситьэффективность, сократить сроки лечения и снизить частоту нежелательныхэффектов этиотропной терапии.Сегодня в стране происходят глобальные изменения в работе пообеспечениюнаселениялекарственнымипрепаратами.Всложившейсяполитической ситуации ведется активная работа по импортозамещению иувеличению доли инновационных лекарственных средств в рамках госпрограммы«Фарма-2020» [46], которая стартовала еще в 2011 году. По плану, к 2020 годудоля продукции отечественного производства в общем объеме потребления вРоссии должна вырасти до 50% в денежном выражении. В ПосланииФедеральному Собранию на 2015 год президент России Владимир ВладимировичПутин выступил с серьезными стратегическими инициативами, определяющимизадачи страны на ближайшее время и перспективу, в том числе и вфармацевтической отрасли, где еще раз подчеркнул стимулирование разработки ипроизводстваотечественныхинновационныхлекарственныхсредств.Финансирование выделяется самым значимым проектам, среди которыхподготовка производства фармацевтических субстанций для лекарственныхсредств от туберкулеза, ВИЧ и онкологии.Все вышесказанное определяет актуальность настоящего исследования.6Степень разработанности темы исследованияТиозонид представляет собой инновационное лекарственное средство, влитературе отсутствуют данные по биоаналитическим методикам определениятиозонида в плазме крови человека.В 2009 г.
на базе ФГБУ «Центральный НИИ туберкулеза» РАМН былопроведено доклиническое исследование in vitro и in vivo противотуберкулезнойактивности препарата Тиозонид [65]. В ходе исследований in vitro было выявлено,что Тиозонид обладал антимикобактериальным эффектом, сравнимым сингибирующим действием Изониазида и Рифампицина, ингибировал росткультуры вирулентного лабораторного штамма МБТ H37Rv, чувствительного ковсем противотуберкулезным препаратам, культуры штамма МБТ CN-40 смоноустойчивостью к Изониазиду и культуры штамма МБТ MS-115 смножественной лекарственной устойчивостью.
По результатам исследований invivo было определено, что продолжительность жизни экспериментальныхживотных, получавших монотерапию препаратом Тиозонид, не отличалась отпродолжительности жизни животных, получавших Изониазид и Рифампицин.Совместная терапия Тиозонидом с Этионамидом и Тиозонидом с Пиразинамидомпривелакдостоверномуувеличениюпродолжительностижизниэкспериментальных животных этих групп по сравнению с монотерапиейПиразинамидом и Этионамидом. Показатели колониеобразующих единиц (КОЕ)МБТвлегкихэкспериментальныхмышей,принимавшихТиозонид,свидетельствовали об эффективном противотуберкулезном эффекте in vivo в дозе25 мг/кг, сравнимом с показателями КОЕ МБТ в легких животных, получавшихРифампицин в аналогичной дозе.Проводились исследования фармакокинетики препарата Тиозонид приоднократном пероральном введении на мини-свиньях Светлогорской популяции[66].
Концентрация тиозонида в плазме крови мини-свиней определялась методомвысокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическимдетектором, предел количественного определения методики составлял 2 нг/мл.Исследования показали, что после внутрижелудочного введения животным7кинетика препарата характеризуется быстрым поступлением Тиозонида всистемный кровоток и длительной циркуляцией в нем (48 и более часов).Имеющиеся результаты доклинических исследований позволяют сделатьзаключение о безусловной перспективности дальнейшего изучения тиозонида вкачестве противотуберкулёзного препарата.Цель исследования – разработать чувствительный и селективный методанализатиозонидавплазмекровичеловекадляпоследующегофармакокинетического исследования оригинального отечественного препаратаТиозонид.Задачи исследования:1.
Сделать научно-обоснованный выбор аналитического метода определениятиозонида в плазме крови человека.2. Разработать методику количественного определения тиозонида в плазмекрови человека.3. Провести валидацию методики определения тиозонида в плазме кровичеловека.4. Определить динамику концентраций тиозонида в плазме крови человекапосле перорального приема возрастающих доз препарата с использованиемразработанной методики.5. Изучитьфармакокинетикуоригинальногопротивотуберкулезногопрепарата Тиозонид и провести статистическую обработку полученныхданных.Научная новизнаВ работе впервые разработана и валидирована методика количественногоопределения тиозониада в плазме крови здоровых добровольцев методомвысокоэффективнойжидкостнойхроматографииспектрометрическимдетектором.Впервые(ВЭЖХ)изученасмасс-фармакокинетикаинновационного противотуберкулезного препарата Тиозонид в плазме кровичеловека.8Теоретическая и практическая значимостьНа основании результатов исследования представлен подход к анализутиозонида в биологических объектах (плазма крови).
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
