Диссертация (1141252), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Однако необходимо иметь в виду, что обязательнымусловием эффективного мониторинга, обеспечения эпидемиологического надзоразалекарственнойустойчивостьюлекарственно-устойчивыхштаммовмикобактерийвозбудителя,аираспространениемтакжесопоставлениярезультатов исследований и эффективности лечения в масштабах страны являетсяприменение только одного из предложенных унифицированных методов. В нашейстране получило распространение определение лекарственной устойчивостиметодом абсолютных концентраций на среде Левенштейна-Йенсена. В последнеевремя разрабатываются новые методы оценки лекарственной устойчивости науровне генотипа [23, 24]. Работа по изучению молекулярных механизмоврезистентностипоказаланаличиеумикобактерийгенов,связанныхс16устойчивостью к различным препаратам: к изониазиду – гены kat G, inh A, kas A,к рифампицину – rpo B и т.д.
[25].Дляразличныхпрепаратовустановленаопределеннаякритическаяконцентрация (максимальная концентрация препарата (количество микрограмм в1 мл питательной среды), при которой еще наблюдается размножениемикобактерий). Она имеет клиническое значение, так как отражает воздействиепрепарата на МБТ в условиях макроорганизма.Внедрение коротких курсов терапии под непосредственным наблюдениемDOTS (directly observed treatment, short course) оказало существенное влияние напродуктивностьлечениятуберкулеза.представляютDOTSсобойпрограммированное двухэтапное лечение. В начальной фазе (направлена наликвидацию клинических проявлений заболевания и максимальное воздействиена популяцию МБТ, прекращение выделения бактерий и предотвращениеразвития лекарственно-устойчивых штаммов) в течение 2-3 месяцев назначается4-5 ПТП.
В фазе продолжения лечения (воздействует на сохраняющуюсямикобактериальнуюпопуляциюиобеспечиваетдальнейшееуменьшениевоспалительных изменений и инволюцию туберкулезного процесса, а такжевосстановление функциональных возможностей организма больного) назначается2-3 препарата в течение 4-6 месяцев [21, 26- 29].Стандартылеченияиосновныесхемыхимиотерапиибольныхстуберкулезом в Российской Федерации (РФ) изложены в Приказе Минздрава РФот 21.03.2003 N 109 от 29.10.2009 «О совершенствовании противотуберкулезныхмероприятий в Российской Федерации» [10].Однако одной этой меры оказалось недостаточно для полной ликвидациитуберкулезной инфекции [30-34].
В связи с этим ВОЗ разработана новая стратегияборьбы с туберкулезом, основанная на DOTS и учитывающая современныеособенностизаболевания,атакжесложности,скоторымиприходитсясталкиваться в ходе лечения. Целью стратегии является снижение заболеваемостии смертности от туберкулеза, а также устранение туберкулеза как проблемы дляобщественного здравоохранения к 2050 г. [35]. Первым и основополагающим17компонентом новой стратегии является выведение на рынок новых ПТП,способных расширить возможности для лечения больных туберкулезом с МЛУ,повыситьэффективность,сократитьсрокилеченияиснизитьчастотунежелательных эффектов этиотропной терапии [26-28, 36].Таким образом, всё вышесказанное делает необходимым разработку ивнедрениеболееэффективныхибезопасныхинновационныхпротивотуберкулезных лекарственных средств.1.2 Доклинические исследования оригинального лекарственногосредстваС момента формирования идеи о создании нового лекарственного препаратапроцесс его разработки неразрывно связан с проведением доклиническихисследований.
Такие исследования позволяют оценить эффективность того илииного вещества или их комбинации и выбрать наиболее оптимальный составбудущегоЛП.Послеразработкиегосоставапроводятдоклиническиеисследования безопасности и эффективности.Доклиническое исследование (ДИ) – это изучение фармакологических,токсических и фармацевтических (включая физико-химические) свойств веществи\или их комбинаций и разработка и исследование новых лекарственных форм[37].Внедрение современных препаратов в клиническую практику осуществимолишь при условии детального изучения их специфической фармакологическойактивности и безопасности на этапе экспериментальных (доклинических)исследований.
В России эти исследования проводятся в соответствии с ПриказомМинистерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации18№708н от 23.08.2010 г. «Об утверждении правил лабораторной практики» [38],ГОСТ Р 53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики» (Рrinciplesof Good Laboratory Practice) [39] и Руководством по проведению доклиническихисследований лекарственных средств под редакцией профессора А.Н. Миронова[40], предполагающими тщательное изучение нового препарата на различныхживотных с их современным качественным обследованием с целью исключениянеблагоприятных последствий при применении препарата у людей.Целью ДИ лекарственных средств является получение научными методамиоценок и доказательств безопасности и эффективности лекарственных средств[37].Доклинические исследования безопасности ЛП направлены на выявлениевозможного повреждающего действия ЛС.
Такие исследования условно делятсяна изучение общетоксического действия (общая токсичность) и исследованиеспецифических видов токсичности.При исследовании общей токсичности происходит выявление переносимыхи токсических доз фармакологического вещества [37], а также основных органови систем организма, подверженных повреждающему действию изучаемоговещества.
Доклинические исследования общетоксического действия включают:исследование острой токсичности (при однократном или дробном введении черезкороткие (не более 3-6 часов) интервалы времени в течение суток),субхронической (подострой) токсичности (продолжительность введения 2-12недель), хронической токсичности (включает в себя повторные введенияпрепарата на протяжении 1 года, а иногда и более) [37].Исследование специфической токсичности направлено на выявлениерепродуктивной токсичности (эмбриотоксичности, тератогенности, влияния нагенеративную функцию), аллергенности, иммунотоксичности, мутагенности иканцерогенности фармакологического средства.Доклиническиефармакокинетическихисследованиясвойствэффективностипрепарата,а–такжеэтоизучениеспецифическойфармакологической активности лекарственного препарата, проводимое на19моделях заболеваний/синдромов у лабораторных животных.
Данный видисследованийпозволяетизучитьегофармакодинамическиесвойства,определяющие в последующем объем и дизайн клинических исследований, атакже показания к применению лекарственного препарата.Изучение фармакокинетических свойств инновационных лекарственныхпрепаратов является одним из главных аспектов доклинических исследований,которое позволяет обосновать выбор путей и методов введения препарата,установить зависимость «концентрация-эффект», а также оптимизировать выборего лекарственной формы.
Структура этих исследований подробно изложена вРуководстве по проведению доклинических исследований лекарственных средствпод редакцией профессора А.Н. Миронова [40]. По результатам проведенныхдоклинических испытаний на параметры фармакокинетики ЛС составляетсяподробный отчет, в котором в обязательном порядке указываются все сведения опроделанных исследованиях:- предоставляется полная информация об использованных лабораторныхживотных (вид, линия, возраст, пол, масса тела), их содержании до исследования[41];- предоставляется информация о состоянии животных в момент проведенияисследования (бодрствование или наркоз, в последнем случае указывают данныео применявшихся для наркоза препаратах и их дозах); в качестве модельныхживотных обычно используют крыс [42], кроликов, собак [43] и обезьян (такжедопускается использование морских свинок, кошек, мышей) [37,44];- указываются способы введения препарата и отбора биоматериала,предоставляется информация о подготовке, хранении проб, а также омаксимальных сроках хранения содержащих препарат образцов биожидкостей;- подробно описывается методика определения концентрации препарата вбиологических жидкостях, подаются сведения об использованных реактивах,приборахихарактеристикоборудовании(диапазонвоспроизводимость);суказаниемлинейности,необходимыхточность,порогметрологическихчувствительности,20- приводятся результаты определяемой в ходе исследования концентрациифармакологическогосредства,предпочтительновграфическойформеснанесением средних значений найденных концентраций и границ доверительногоинтервала, зависимость – предпочтительно линейная или логарифмическая, вредких случаях допускается и нелинейная [41];- приводятся данные обработки полученных результатов с указаниемметодики вычисления фармакокинетических параметров, а также сведений оприменявшихся программных средствах (компьютеризированные вычисления);- указываются ориентировочные дозы для 1 фазы клинических испытаний, атакже период полувыведения оригинального лекарственного вещества [37, 44].Согласно законодательству Российской Федерации отчет по ДИ составляетзначительнуючастьрегистрационногодосье,формируемогосцельюгосударственной регистрации ЛП [45].1.3 Особенности клинических фармакокинетических исследованийинновационных лекарственных препаратовУтвержденнаяПравительствомРоссии«Стратегияразвитияфармацевтической промышленности на период до 2020 года», предполагаетпереход на инновационную модель развития фармацевтической промышленности.Программа призвана стимулировать разработку и производство инновационныхлекарственных препаратов [46].
Изучение фармакокинетики лекарственныхвеществ и учет их фармакокинетических параметров на сегодняшний деньявляется необходимым этапом в комплексе работ, как при создании новыхоригинальных лекарственных средств, так и при применении известных, такназываемых, генерических препаратов. Связано это, прежде всего, с получениемобъективных характеристик всех процессов, которые происходят в организме21человека с препаратом, начиная с этапа всасывания из места введения, изаканчивая его выведением из организма.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
