Автореферат (1141251)

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла

На правах рукописиМЕНЬШИКОВАЛилия АндреевнаФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ОРИГИНАЛЬНОГОЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ТИОЗОНИДА14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание учёной степеникандидата фармацевтических наукМосква - 2017Диссертационная работа выполнена в Федеральном государственном бюджетномобразовательномучреждениивысшегообразованияПервыйМосковскийгосударственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерстваздравоохранения Российской ФедерацииНаучный руководитель:доктор фармацевтических наук, профессорРаменская Галина ВладиславовнаОфициальные оппоненты:Чистяков Виктор Владимирович - доктор фармацевтических наук, профессор,Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшегообразования «Российский университет дружбы народов», Центр доклинических иклинических исследований Научно-образовательного центра (Центра коллективногопользования), директорИвановская Елена Алексеевна - доктор фармацевтических наук, профессор,Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшегообразования«Новосибирскийгосударственныймедицинскийуниверситет»Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра фармацевтическойхимии, заведующая кафедройВедущая организация: Федеральное государственное бюджетное научное учреждение«Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В.

Закусова» ФАНОРоссии (ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»)Защита состоится: «___» ______________2017 г. в ____ часов на заседаниидиссертационного совета Д 208.040.09 при ФГБОУ ВО Первый МГМУ им.И.М. Сеченова по адресу: 119019, г. Москва, Никитский бульвар, д.13.С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотекеФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Министерства здравоохраненияРоссийской Федерации по адресу: 119034, г.

Москва, Зубовский бульвар, д.37/1 и насайте: http://www.mma.ru.Автореферат разослан«___» _____________2016 г.Учёный секретарьДиссертационного совета Д 208.040.09доктор фармацевтических наук, профессорДёмина Наталья БорисовнаОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность темы. В настоящее время все проблемы, касающиеся какпрофилактики, так и лечения туберкулеза принято считать весьма актуальными[Нечаева О.Б., 2013; Скорняков С.Н., Подгаева В.А., Канавина Н.В., Шулев П.Л.,2014; Туберкулез в Российской Федерации 2011 г. Аналитический обзорстатистических показателей, используемых в Российской Федерации и в мире,2013].Одной из главных проблем в борьбе с туберкулезом является лекарственнаяустойчивость микобактерий туберкулеза (МБТ) [Богородская Е.М., 2008;Самойлова А.Г., 2005; Raviglione M., 2001; Heymann S.J., 1991].Так, в России за период 2004 - 2013 гг.

на фоне снижения заболеваемости (с83,3 до 68,1 случаев на 100 тысяч населения) и распространенности туберкулеза (с218,3до157,7случаевна100тысячнаселения),распространенностьлекарственно-устойчивого туберкулеза за тот же период возросла почти в 2 раза(с 14,2 до 24,6 на 100 тысяч населения) [Туберкулез в Российской Федерации 2011г. Аналитический обзор статистических показателей, используемых в РоссийскойФедерации и в мире, 2013].Попадаявлегкие,микобактериизахватываютсяальвеолярнымимакрофагами, однако способны к анабиозу и таким образом могут бесконечнодолго и бессимптомно персистировать в человеке, оставаясь недоступными дляиммунной системы [Barry C.E., Boshoff H. I., Dartois V., Dick T., 2009].Правительство Российской Федерации выпустило Постановление от 1декабря 2004 г.

№ 715 «Об утверждении перечня социально-значимыхзаболеванийиперечнязаболеваний,представляющихопасностьдляокружающих», где туберкулез занимает первое место в перечне социальнозначимых заболеваний и 13-ую позицию в перечне заболеваний, представляющихопасностьдляокружающих[ПостановлениеПравительстваРоссийскойФедерации № 715 «Об утверждении перечня социально-значимых заболеваний иперечня заболеваний, представляющих опасность для окружающих», 01.12.2004].3Лечение туберкулеза – комплексное и длительное, главным образомбазируетсянахимиотерапиииспользовании[ХоменкоА.Г.,поликомпонентной1996;ШевченкопротивотуберкулезнойЮ.Л.,2000].Однакополихимиотерапия туберкулеза существенно затруднена из-за большой частотыразвития непереносимости и серьезных побочных эффектов химиопрепаратов.Особенно часто они возникают при наличии сопутствующих заболеваний.В этих условиях становится очевидной необходимость создания болееэффективныхибезопасныхинновационныхпротивотуберкулезныхлекарственных средств, способных расширить возможности для лечения больныхтуберкулезомсмножественнойлекарственнойустойчивостью,повыситьэффективность, сократить сроки лечения и снизить частоту нежелательныхэффектов этиотропной терапии.Все вышесказанное определяет актуальность настоящего исследования.Степень разработки темы исследованияТиозонид представляет собой инновационное лекарственное средство, влитературе отсутствуют данные по биоаналитическим методикам определениятиозонида в плазме крови человека.В 2009 г.

на базе ФГБУ «Центральный НИИ туберкулеза» РАМН былопроведено доклиническое исследование in vitro и in vivo противотуберкулезнойактивности препарата Тиозонид [Бочарова И. В., Буренков М. С., Лепеха Л. Н.,Смирнова Т. Г., Черноусова Л. Н., Демихова О. В., 2014]. В ходе исследований invitro было выявлено, что Тиозонид обладал антимикобактериальным эффектом,сравнимым с ингибирующим действием изониазида и рифампицина, ингибировалросткультурывирулентноголабораторногоштаммаМБТH37Rv,чувствительного ко всем противотуберкулезным препаратам, культуры штаммаМБТ CN-40 с моноустойчивостью к изониазиду и культуры штамма МБТ MS-115с множественной лекарственной устойчивостью. По результатам исследований invivo было определено, что продолжительность жизни экспериментальныхживотных, получавших монотерапию препаратом Тиозонид, не отличалась отпродолжительности жизни животных, получавших изониазид и рифампицин.4Совместная терапия Тиозонидом с этионамидом и Тиозонидом с пиразинамидомпривелакдостоверномуувеличениюпродолжительностижизниэкспериментальных животных этих групп по сравнению с монотерапиейпиразинамидомиэтионамидом.ПоказателиКОЕМБТвлегкихэкспериментальных мышей, принимавших Тиозонид, свидетельствовали обэффективном противотуберкулезном эффекте in vivo в дозе 25 мг/кг, сравнимом споказателями колониеобразующих единиц (КОЕ) МБТ в легких животных,получавших рифампицин в аналогичной дозе.Проводились исследования фармакокинетики препарата Тиозонид приоднократном пероральном введении мини-свиньям Светлогорской популяции[Капанадзе Г.Д., 2011].

Концентрация тиозонида в плазме крови мини-свинейопределялась методом ВЭЖХ с масс-спектрометрическим детектором, пределколичественного определения методики составлял 2 нг/мл. Исследованияпоказали, что после внутрижелудочного введения животным кинетика препаратахарактеризуется быстрым поступлением Тиозонида в системный кровоток идлительной циркуляцией в нем (48 и более часов).Имеющиеся результаты доклинических исследований позволяют сделатьзаключение о безусловной перспективности дальнейшего изучения тиозонида вкачестве противотуберкулёзного препарата.Цель исследованияРазработать чувствительный и селективный метод анализа тиозонида вплазме крови человека для последующего фармакокинетического исследованияоригинального отечественного препарата Тиозонид.Задачи исследования:1.

Сделать научно-обоснованный выбор аналитического метода определениятиозонида в плазме крови человека.2. Разработать методику количественного определения тиозонида в плазмекрови человека.3. Провести валидацию методики определения тиозонида в плазме кровичеловека.54. Определить динамику концентраций тиозонида в плазме крови человекапосле перорального приема возрастающих доз препарата с использованиемразработанной методики.5.

Получитьрезультатыисследованияфармакокинетикиоригинальногопротивотуберкулезного препарата Тиозонид и провести статистическуюобработку полученных данных.Научная новизнаВ работе впервые разработана и валидирована методика количественногоопределения тиозониада в плазме крови здоровых добровольцев методом ВЭЖХ смасс-спектрометрическимдетектором.Впервыеизученафармакокинетикаинновационного противотуберкулезного препарата Тиозонид в плазме кровичеловека.Теоретическая и практическая значимость исследованияНа основании результатов исследования представлен подход к анализутиозонида в биологических объектах (плазма крови).

Выявлены закономерностихроматографического поведения тиозонида при анализе методом ВЭЖХ с массспектрометрическим детектором.Разработанная методика количественного определения тиозонида в плазмекрови человека методом ВЭЖХ с масс-спектрометрическим детектором былауспешно применена в клиническом исследовании по изучению фармакокинетикипрепарата Тиозонид у здоровых добровольцев при однократном приемевозрастающих доз препарата (25мг, 200 мг, 400 мг, 600 мг) (протокол № Тио 21).Полученные результаты фармакокинетического исследования использованы длядальнейшегоизученияпрепаратаТиозонид(Государственныйреестрлекарственных средств, электронный ресурс:http://grls.rosminzdrav.ru/CiPermitionReg.aspx?DateBeg=&DateEnd=&DateInc=&NumInc=&RegNm=&Statement=&Protocol=&Torg=%d0%a2%d0%b8%d0%be%d0%b7%d0%be%d0%bd%d0%b8%d0%b4&LFDos=&Qualifier=&Producer=&Recearcher=&OrgDocOut=2&Status=1&NotInReg=0&All=0&PageSize=8&order=date_perm&orderType=desc&pagenum=1).6ПолученныефармакокинетическиепараметрыпрепаратаТиозониднеобходимы для дальнейшего изучения препарата и последующего внесения винструкцию по медицинскому применению при регистрации препарата.Основные положения, выносимые на защиту:- Разработка биоаналитической методики количественного определениятиозонида в плазме крови методом ВЭЖХ с масс-спектрометрическимдетектированием.- Валидация биоаналитической методики количественного определениятиозонида в плазме крови методом ВЭЖХ с масс-спектрометрическимдетектированиемселективность,последующимлинейность,валидационнымправильность,характеристикам:прецизионность,пределколичественного определения, перенос пробы, стабильность растворов.-Результатыизученияфармакокинетикиинновационногопротивотуберкулезного препарата Тиозонид у здоровых добровольцев приоднократном пероральном приеме возрастающих доз препарата.Методология и методы исследования.

Методология исследования построенана анализе и обобщении литературных данных, оценке степени разработанности иактуальности темы, существующих подходов к изучению фармакокинетикилекарственных средств. Методологическая основа работы при выборе методованализа заключалась в изучении физико-химических свойств препарата, подбореоптимальныхусловийхроматографирования,пробоподготовкиифармакокинетических расчетов.В процессе выполнения работы был использован метод ВЭЖХ с массспектрометрическим детектированием, а также метод осаждения белков плазмы сиспользованием ацетонитрила в качестве осаждающего реагента с цельюизолирования определяемого соединения.Достоверность научных положений и выводов.

Характеристики

Тип файла PDF

PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.

Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.

Список файлов диссертации