Диссертация (1141252), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Полученные при этом данныепозволяют получить потенциальные пути введения разрабатываемого препарата,определить взаимосвязь между дозой и концентрацией, эффектом и егопродолжительностью, механизм действия, данные об общей фармакологии,исследования абсорбции, распределения, метаболизма и выведения.Фармакокинетические исследования лекарственных средств проводят сцелью определения фармакокинетических параметров, дающих количественнуюоценку процессов, происходящих с лекарственным веществом (ЛВ) в организмепациента после приема препарата - от момента попадания в организм до полнойэлиминации.Любое фармакокинетическое исследование состоит из двух главных этапов:биоаналитическогометодаисобственнорасчетовфармакоктнетическихпараметров. В свою очередь биоаналитический метод включает в себя дваосновных этапа: а) подготовку образца - выделение лекарственного веществаи/или его метаболита (-ов) из биологической матрицы (исследуемый материал:кровь, плазма, моча и т.д.) и б) идентификации с последующим проведениемколичественного анализа.Подготовка образца к анализу преследует три основные цели: растворениеанализируемоговеществавсоответствующемрастворителе,удалениемаксимально возможного количества мешающих определению веществ иконцентрирование анализируемого соединения.
Пробоподготовку проводят сиспользованием таких процедур, как осаждение белков, жидкостная экстракция,твердофазная экстракция.Существуютразличныеаналитическиеметодыкачественногоиколичественного определения ЛС. Ассортимент как имеющихся, так иразрабатываемых ЛС представляет собой широкий спектр различных классовхимических соединений, обладающих различными химическими свойствами.Исходя из этого, в каждом конкретном случае необходимо подбирать такой методанализа,которыйобладаетнаиболеевысокойчувствительностью,22специфичностью, воспроизводимостью, позволяет работать с малыми объемамиматериала, является универсальным, экономичным и простым в исполнении [47,48].
На сегодняшний день для количественного определения ЛВ в биоматериалепри оценке фармакокинетики ЛС наиболее широко применяются следующиеаналитические методы:высокоэффективная жидкостная хроматография исверхвысокопроизводительная высокоэффективная жидкостная хроматография(СВЭЖХ) в частности со спектрофотометрическим, флуоресцентным и массспектрометрическим(ВЭЖХ-МС)методамидетектирования[47,49],газожидкостная хроматография (ГЖХ) [50, 51] и иммуноферментный анализ(ИФА) [52, 53].Вышеперечисленныепроцедурыопределяютпереченьтребуемогооборудования, квалификацию и компетентность персонала лаборатории [54-56].Для многих принимаемых внутрь лекарственных препаратов, особенно смодифицированным (пролонгированным) высвобождением, необходимо оценитьвлияние приема пищи на биодоступность.Необходимо предусмотреть исследование фармакокинетических свойств уособых групп пациентов, как то пациенты с нарушением выведения (почечнаяили печеночная недостаточность), пожилые, дети, женщины и этническиеподгруппы.Длябольшинствалекарственныхпрепаратовнеобходимыисследования лекарственных взаимодействий.
Такие исследования, как правило,проводят на более поздних фазах, однако результаты исследований метаболизма ивозможныхвзаимодействийнаживотных,исследованияinvitroмогутспособствовать проведению таких исследований раньше [57].Клиническим исследованиям фармакокинетики новых фармакологическихвеществ принадлежит важная роль. Потенциальный кандидат должен иметьприемлемый профиль безопасности по отношению к потенциальной пользелечения [58].Клиническое исследование - любое исследование, проводимое с участиемчеловека в качестве субъекта для выявления или подтверждения клиническихи/или фармакологических эффектов исследуемых продуктов и/или выявления23нежелательныхреакцийнаисследуемыепродукты, и/илиизученияихвсасывания, распределения, метаболизма и выведения с целью оценить ихбезопасность и/или эффективность [59].Последовательность изучения ЛС в ходе клинических исследованийподразделяют на четыре фазы.
Качество лекарственного препарата должносоответствовать этапу его клинической разработки [57].I Фаза клинических исследованийI фаза клинических испытаний – это первый шаг тестирования новоголекарственного вещества на людях. Основной задачей является проверка данных,полученных при доклиническом изучении не менее, чем на двух видахэкспериментальных животных [54, 60]. Эти исследования спланированы такимобразом,чтобыустановитьтерапевтическогохарактеристики,действия,аиногдапереносимость,безопасность,фармакокинетическиеипервоначальныеиналичиефармакодинамическиепоказателиэффективностипотенциального ЛС.ЦельIфазы–обеспечитьнеобходимыйуровеньбезопасностилекарственного средства, установить его фармакокинетический профиль.Основные фармакокинетические параметры, которые определяют в ходеклинических исследований I фазы, следующие [61, 62]:1.
Значения площади под кривыми «концентрация-время» (AUC);2. Максимальная концентрация (Сmax);3. Время достижения максимальной концентрации (Тmax);4. Период полувыведения (Т ½);5. Показатель скорости всасывания (Сmax/AUC);6. Время удерживания вещества в плазме (MRT);7. Константа элиминации (kel).Обычно в I фазе клинических испытаний принимают участие не более 100здоровых добровольцев (в среднем 25-30 человек), за которыми ведетсятщательное наблюдение.
Исключением являются клинические исследованиялекарственных средств против онкологических заболеваний, ВИЧ-инфекции,24психических заболеваний. С точки зрения медицинской этики, в связи спотенциальной токсичностью таких лекарственных средств, предпочтительнеепроводить их исследования на пациентах, а не на здоровых добровольцах [63].Процесс проведения исследований I фазы занимает от 6 месяцев до одного года.На ранних этапах исследований Фазы I, начальную дозу, кратность и путьвведения препарата обычно устанавливают в доклинических испытаниях. Однакоиз-за различий в фармакокинетике и фармакодинамике у человека и у животныхтакие дозы могут требовать коррекции [37].Важность проведения клинических испытаний I Фазы состоит в полученииданных о переносимости и безопасности препарата с целью принять решение оего дальнейшей разработке или прекращении исследований.
Если препаратоказался безопасным и хорошо переносимым, клиническое исследованиепереходит в Фазу II. Эта фаза требует включения большего количестваиспытуемых (100—200 человек), но с заболеванием (или состоянием), длялечения(диагностикии/илипрофилактики)которогопредназначенразрабатываемый препарат.II Фаза клинических исследованийЦель фазы II - доказать эффективность и безопасность исследуемоголекарственного средства (ЛС) и установить оптимальные режимы дозирования.Фаза II включает 2 вида клинических исследований:- пилотные исследования (фаза IIа);- контролируемые исследования (фаза IIb).Пилотные исследования проводятся с целью поиска дополнительныхсвойств ЛС у пациентов.
В ходе этих исследований выявляется необходимостьдальнейших контролируемых исследований в этом направлении.Контролируемые исследования предусматривают наличие контроля иликонтрольнойгруппы(контрольисходногосостояния,плацебо-контроль,активный контроль), что позволяет избежать погрешностей, связанных свлиянием различных зависимых или независимых факторов на результатылечения. Основная и контрольная группы не должны различаться по полу,25возрасту, тяжести заболевания и другим факторам, что достигается с помощьюметода рандомизации.Используется четыре типа контроля:•контрольисходногосостояния(измеренияисходногосостояния,производится у каждого пациента до начала лечения с целью получения исходныхданных, которые затем будут сравниваться с результатом после окончаниялечения);• плацебо-контроль или технология «негативного контроля» (назначениепациенту плацебо-неактивного вещества, которое невозможно отличить отэкспериментального ЛС ни по каким признакам – внешнему виду, вкусу, запаху);• активный контроль, «позитивный контроль» (лечение с применениемлекарственногосредства,котороеявляетсяэффективнымотносительноисследуемого показания, ЛС активного контроля; как и в случае примененияплацебо, не отличается от изучаемого препарата);• контроль по архивной статистике, «исторический контроль» (позволяетсравнить экспериментальный курс лечения с существующими данными обисходах конкретного заболевания при многолетних наблюдениях; способконтроля по архивной статистике используется в том случае, когда не существуетдругого эффективного метода лечения известной патологии или редкогозаболевания) [55, 59, 64].Контролируемые исследования часто носят сравнительный характер:сравнение эффективности и переносимости с другими препаратами, сравнениеэффективности разных доз ЛС и др.
В качестве препарата сравнения можетиспользоваться плацебо или другое ЛС, а также разные дозы одного препарата.Исследования II фазы считаются критическим моментом в создании ЛС,Начало проведения исследований, в которых основной целью являетсяподтверждение терапевтической пользы, как правило, считается стартом III фазы.III Фаза клинических исследованийIII Фаза клинических испытаний представляет собой расширенныеклинические исследования, главная цель которых получить дополнительную26информацию об эффективности и безопасности новых лекарственных средств упациентов в условиях, максимально приближенных к клинической практике. Входе этих исследований изучаются особенности действия препарата у больных ссопутствующими заболеваниями, дополнительно исследуют взаимосвязь междудозой и эффектом, возможность применения лекарственного препарата уразличных групп пациентов, на различных стадиях заболевания, выявляютсяотносительноредковзаимодействиявстречающиесяновогопрепаратапобочныесреакциидругимиЛС.иТакжеособенностиизучаютсяфармакоэкономические аспекты.Фаза III клинических исследований завершается представлением препаратана регистрацию, в связи с чем она делится на две фазы:• фаза IIIa - охватывает период до представления заявки на регистрацию;• фаза IIIb - период с момента подачи заявки на регистрацию и доокончательной регистрации препарата [55, 59, 64].После разрешения применения нового препарата в медицинской практике иего внедрения возможно проведение фазы IV клинических исследований, цельюкоторых является изучение возможностей для расширения показаний кприменению ЛС, усовершенствование режимов назначения и схем лечения впроцессе длительного наблюдения (в течение многих лет).1.4 Обзор результатов доклинических исследований тиозонидаОснованиемдлявыбораспособавведения,дозировкиирежимадозирования служат результаты доклинического изучения тиозонида.Проводилисьдоклиническиеисследованияпротивотуберкулезнойактивности тиозонида in vitro и in vivo [65].