Диссертация (1141252), страница 10
Текст из файла (страница 10)
Усредненные фармакокинетические профили тиозонида послеоднократного перорального приема 400 мг (полулогарифмическая шкала)Рисунок 31. Усредненные фармакокинетические профили тиозонида послеоднократного перорального приема 600 мг (полулогарифмическая шкала)75Рисунок 32.
Усредненные фармакокинетические профили тиозонида (послеоднократного перорального приема 25 мг, 200 мг, 400 мг, 600 мг)Рисунок 33. Усредненные фармакокинетические профили тиозонида (послеоднократного перорального приема 25 мг, 200 мг, 400 мг, 600 мг),(полулогарифмическая шкала)76Фармакокинетика в диапазоне доз 25 мг – 600 мг является линейной поСmax (R2 > 0,99), график линейности приведен на рисунке 34.Рисунок 34. Линейность фармакокинетики тиозонида по параметру Cmax.Для подтверждения линейности проводили F-тест для линейнойрегрессии. Значимость критерия Фишера не превышала 0,05, а значит, данныепараметры линейно зависят от дозы с 95 % вероятностью. Расчетные данныеприведены в таблицах 11-13.Таблица 11Описание моделиМодель12RR0,9980,997Стандартная ошибкаоценкиСкорректированный R20,99539,60810R2 – коэффициент корреляции, описывает степень точности описания модельюпроцесса77Таблица 12Дисперсионный анализ по параметру CmaxANOVAaСуммаСтепень Средний Критерийквадратов свободы квадрат Фишера, F ЗначимостьМодель 1Регрессия897305,7871897305,787Остаток3137,60321568,802Всего900443,39030,002b571,969a.
Зависимая переменная: Cmaxb. Предикторы: (константа), doseТаблица 13Значения коэффициентов модели по параметру CmaxНестандартизованныекоэффициентыBСтандартнаяошибкаdose37,13634,431Cmax2,2000,092Модель1СтандартизованныекоэффициентыβтЗначимость1,0790,39423,9160,0020,998a. Зависимая переменная: CmaxКак видно из представленных данных Сmax тиозонида составила 70 ± 8нг/мл; 522 ± 94 нг/мл; 892 ± 131 нг/мл; 1359 ± 193 нг/мл для дозировок 25 мг, 200мг, 400 мг и 600 мг, соответственно.
Фармакокинетика в диапазоне доз 25 мг –600 мг является линейной по Сmax (R2 > 0,99, значимость критерия Фишера имеетвеличину 0,002 << 0,05). По представленным данным видно, что разброс значенийдляосновныхфармакокинетическихпараметровявляетсяумеренным(коэффициент вариации не превышает 38 %). Значения концентраций тиозонида вкаждой временной точке для высших дозировок (400-600 мг) колебались незначительно (значение CV не превышало 30%). Для дозировок 25-200 мг разброс78значений концентраций тиозонида был умеренным (CV в диапазоне 20-50 %), заисключением крайних точек, где значение коэффициента вариации колебалось взначительных пределах (значение CV доходило до 201 % (временная точка 168 ч,для дозировки 25 мг).4.2 Описательная статистика и расчет фармакокинетическихпараметровИсследование фармакокинетики тиозонида проводилось путем определенияконцентрацийактивноговеществатиозонидавплазмекровикаждогодобровольца, получавшего исследуемый препарат.
Данные перечислены исуммированы в таблицах в зависимости от полученной дозы препарата. Этитаблицывключаютчислонаблюдений,среднеезначение,стандартноеотклонение, медиану, минимальное и максимальное значение.Для каждого добровольца были рассчитаны основные фармакокинетическиепараметры.Статистическийанализрезультатовопределенияпараметровфармакокинетики заключался в расчете среднеарифметических (Mean) исреднегеометрических(GMean)значений,стандартногоотклонения(SD),коэффициента вариации (CV, %), медианы (Median) и их интервальной оценки(Доверит, L-90%, U-90%).Интервальные значения фармакокинетических параметров рассчитывали поформулам: L-90 = Mean - ΔX; U-90 = Mean + ΔX.
Коэффициенты вариациирассчитывали по формуле: CV = (SD * 100)/Mean.Для расчета основных фармакокинетических параметров в используемомпрограммном обеспечении были применены следующие расчетные формулы:79, гдеAUC0-t - площадь под кривой «концентрация – время» в пределах от нуля домомента отбора последней пробы крови (168 ч)Ci – значение концентрации тиозонида в момент времени tt – время отбора пробыn – общее количество временных точек отбора пробi – порядковый номер временной точки отбора проб.AUC0- = AUC0-t + Ct/kel,гдеCt - концентрация в последней временной точке отбора пробT1/2 = ln2/kelКонстанту элиминации рассчитывали в соответствии с кинетическимуравнением 1-го порядка:dC/dt = - kel С,nC0/Ct = kel ,гдеC0 - исходная концентрация вещества;Ct - концентрация вещества в момент времени t;t - время после введения вещества;kel - константа скорости процесса элиминации;Для расчета константы элиминации принимали во внимание весьнисходящий участок фармакокинетической кривой с ненулевыми значениямиконцентраций.Значения индивидуальных фармакокинетических параметров Тиозонидапосле приема препарата приведены в Таблицах 13-16.80Таблица 13Индивидуальные фармакокинетические параметры тиозонида послеприема препарата в дозировке 25 мгCmax,Tmax,AUC(0168),нг/млчнг*ч/млAUC(0∞),Т 1/2,Сmax/AUC,kel, ч-1нг*ч/млчч-1AUC(0-168)/AUC(0№ добр.∞)153,545990,038599180,0901252,855570,037557190,0951378,849290,031929220,0851496,0512210,0321221220,0791577,3621670,0202167340,0361671,9613100,0251310270,0551769,7317890,0201789350,0391882,3412210,0481221140,0671960,4516870,0301687230,03611052,7311890,0251189280,0441Min значениепарамтраMax значениепараметраMean52,735570,020557140,036196,0621670,0482167340,095169,5512670,0311267240,0631GMean68,17411680,0301168230,0581SD14,615090,00950970,0230CV, %212440284027380Median70,84,5012210,0311221230,0611L-90 %61,54,610020,026100220,50,0501U - 90 %77,55,615320,035153227,50,075181Таблица 14Индивидуальные фармакокинетические параметры тиозонида послеприема препарата в дозировке 200 мгCmax,нг/мл№ добр.Tmax,AUC(0168),чнг*ч/млkel, ч1AUC(0∞),Т 1/2,Сmax/AUC,нг*ч/млчч-1AUC(0-168)/AUC(0∞)1742,8696260,0349946200,0770,972355,1794510,0229958320,0380,953476,3594150,02310051300,0510,944315,0548760,0355093200,0650,965601,710172650,02717265250,03516305,8378820,0238947300,0390,887724,5698400,02910187240,0740,978359,8676910,0288006240,0470,969604,110176720,02717672260,034110733,76113600,02512448270,0650,91Min значениепарамтраMax значениепараметраMean305,8348760,0225093200,0340,88742,810113600,03517672300,0771521,96105080,02710957260,0520,95GMean492,6698540,02710346260,0500,95SD180,6240520,005391140,0160,04CV, %35343917361631,54Median539695380,02710004260,0490,96L-90 %427,9584000,0258923240,0440,93U - 90 %615,97126150,03012992280,0610,9782Таблица 15Индивидуальные фармакокинетические параметры тиозонида послеприема препарата в дозировке 400 мгAUC(0168),№ добр.Cmax,Tmax,нг/млчAUC(0∞),Т 1/2,Сmax/AUC,чч-1нг*ч/млkel, ч-1нг*ч/млAUC(0-168)/AUC(0∞)1230,8675910,0197591370,0301,0021122,66187380,03218738210,0601,003829,06185120,02618512260,0451,004863,16168200,03517274200,0510,9751051,46167820,03116782220,0631,006995,26174080,03117408220,0571,007881,16178120,03017812230,0491,008947,96185630,03018563230,0511,0091081,26179370,03017937230,0601,0010920,96174330,03217850220,0530,98Min значениепарамтраMax значениепараметраMean230,8675910,0197591200,0300,971122,66187380,03518738370,0631892,36167600,03016847240,0521,00GMean8336163170,0291639923,50,0510,99SD251,9032940,004331050,0090,01CV, %28020152020181Median934,46176230,0311783122,50,0521,00L-90 %761,36150460,0271512521,50,0470,99U - 90 %1023,36184730,0321856826,50,0571,0083Таблица 16Индивидуальные фармакокинетические параметры тиозонида послеприема препарата в дозировке 600 мгAUC(0168),№ добр.Cmax,Tmax,нг/млчAUC(0∞),Т 1/2,Сmax/AUC,чч-1нг*ч/млkel, ч-1нг*ч/млAUC(0-168)/AUC(0∞)11135,76253950,02626223260,0450,9721497,66293730,03030111230,0510,9831482,46236700,03123670220,063141326,26245930,03724593190,054151706,36286030,03228603210,060161438,06239900,03024391230,0600,987537,86170060,01917928360,0320,9581932,16290610,03229061220,066191303,36254990,03525499200,0511101233,56251170,03025117230,0491Min значениепарамтраMax значениепараметраMean537,86170060,01917928190,0320,951932,16293730,03730111360,06611359,36252310,03025520240,0530,99GMean1299,26249720,03025290230,0520,99SD370,3035800,005344750,0100,02CV27014161421191,84Median1382,16252560,0312530822,50,0531L-90 %1167,36233690,0282372621,50,0480,98U - 90 %1552,36270930,0332731326,50,058184Как видно из представленных данных тиозонид постепенно всасывался всистемный кровоток при пероральном приеме (Tmax около 6 ч) и медленновыводился из плазмы крови.
Период полувыведения Тиозонида составил около 25ч. Тиозонид практически не обнаруживался в плазме крови спустя 168 ч послеоднократного применения для дозировки 25 мг, либо обнаруживался на низкихуровнях для дозировкок 200, 400, 600 мг.Сmax тиозонида составила 70 ± 8 нг/мл; 522 ± 94 нг/мл; 892 ± 131 нг/мл; 1359± 193 нг/мл для дозировок 25 мг, 200 мг, 400 мг и 600 мг, соответственно.AUC0-168 тиозонида составила 1267 ± 265 нг*ч/мл; 10508 ± 2108 нг*ч/мл;16760 ± 1713 нг*ч/мл; 25231 ± 1862 нг*ч/мл для дозировок 25 мг, 200 мг, 400 мг и600 мг, соответственно.Фармакокинетика в диапазоне доз 25 мг – 600 мг является линейной поAUC0-168 (R2 > 0,99), график линейности приведен на Рисунке 35.Рисунок 35.
Линейность фармакокинетики тиозонида по параметру AUC.Для подтверждения линейности проводили F-тест для линейнойрегрессии. Значимость критерия Фишера не превышала 0,05, а значит, данныепараметры линейно зависят от дозы с 95 % вероятностью. Расчетные данныеприведены в таблицах 17-19.85Таблица 17Описание моделиМодель12RR0,9960,991Стандартная ошибкаоценкиСкорректированный R20,9871168,48051R2 – коэффициент корреляции, описывает степень точности описания модельюпроцессаТаблица 18Дисперсионный анализ по параметру AUC0-168ANOVAaСуммаквадратовСтепеньсвободыСреднийквадрат304097931,61304097931,6Остаток2730693,421365346,7Всего306828625,03Модель 1РегрессияКритерийФишера, FЗначимость222,7260,004ba.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
