Диссертация (1141252), страница 14
Текст из файла (страница 14)
Проведенаналитическийобзорсовременнойнаучной,нормативной,методической литературы по изучению чувствительных и специфичныханалитических методов, применяемых при изучении фармакокинетикилекарственных средств. С учетом особенностей структуры соединения иоптимизациипроцессаанализабылвыбранметодВЭЖХсмасс-спектрометрическим детектором.2. Разработанаметодикаколичественногоопределенияинновационногопротивотуберкулезного препарата Тиозонид в плазме крови человека методомВЭЖХ с масс-спектрометрическим детектором (SIM режим по иону с m/z =561,1(тиозонид)).
Исходя из химических свойств тиозонида, экспериментальнобылиподобраныхроматографическиеусловияанализатиозонида.Аналитический диапазон методики составил 1 нг/мл –1000 нг/мл тиозонида вплазме крови.3. Проведена валидация разработанной методики определения тиозонида вплазмекровичеловека.Полученныеданныедемонстрируют,чторазработанная методика является селективной, точной, прецизионной илинейной, соответствует современным требованиям руководств НЦЭСМПМинздрава России, FDA и EMA по валидации биоаналитических методик.Предел количественного определения методики составил 1 нг/мл. Полученныевеличины относительного стандартного отклонения (RSD, %) и относительнойпогрешности (ε, %) соответствуют принятым нормам и составляют не более 20% для минимальной концентрации, не более 15 % - для остальныхконцентраций.4.
Изучена динамика концентраций тиозонида после однократного пероральногоприемавозрастающихдозуздоровыхдобровольцев.Максимальнаяконцентрация тиозонида составила 70 ± 8 нг/мл; 522 ± 94 нг/мл; 892 ± 131нг/мл; 1359 ± 193 нг/мл для дозировок 25 мг, 200 мг, 400 мг и 600 мг,103соответственно и достигалась через 6 часов после приема препарата.Фармакокинетика тиозонида в диапазоне доз 25-600 мг была признаналинейной по параметру Сmax (R2 > 0,99, значимость критерия Фишера непревышает 0,05).5. Порезультатамфармакокинетическогоисследованияоригинальногопротивотуберкулезного препарата Тиозонид получены и статистическиобработаны значения индивидуальных фармакокинетических параметровпрепарата после приема в изучаемых дозировках.
Показана линейностьфармакокинетики препарата в интервале доз 25-600 мг по параметру AUC0-168(R2 > 0,99, значимость критерия Фишера не превышает 0,05). Установлено, чтотиозонидпостепенновсасываетсявсистемныйкровоток,достигаетмаксимальной концентрации через 6 часов после приема препарата визучаемых дозировках и медленно выводится из плазмы крови (константаэлиминации имела постоянное значение (kel около 0,030 ч-1), периодполувыведения около 25 часов).104СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙANOVA – analysis of variance, дисперсионный анализAPCI – atmospheric pressure chemical ionization, химическая ионизация приатмосферном давленииAUC – area under curve, площадь под кривойCV – coefficient of variation, коэффициент вариацииDOTS – directly observed treatment, short course, короткие курсы терапии поднепосредственным наблюдениемε - относительная погрешностьEMA – European Medicines Agency, Европейское Медицинское АгентствоESI – electrospray Ionization, электрораспылительный вариант ионизацииFDA – Food and Drug Administration, Американский комитет по контролю запищевыми продуктами и средствами медицинского назначенияm/z – отношение массы к зарядуMRM – multiple reaction monitoring, мониторинг множественных реакцийSIM – single ion mode, режим выбранного ионаTIC – total ion current, анализ полного ионного токаRSD – relative standard deviation, относительное стандартное отклонениеXDR – еxtreme drug resistance, суперустойчивостьВИЧ – Вирус иммунодефицита человекаВОЗ – Всемирная организация здравоохраненияВЭЖХ – высокоэффективная жидкостная хроматографияВЭЖХ-МС–ВЭЖХсмасс-спектрометрическим(масс-селективным)детектированиемВЭЖХ-МС/МС–ВЭЖХстандемныммасс-спектрометрическимдетектированиемВЭЖХ-УФ – ВЭЖХ со спектрофотометрическим детектированием105ГЖХ – газовая хроматографияДИ – доклинические исследованияЖЖЭ – жидкостно-жидкостная экстракцияИФА – иммуноферментный анализКОЕ – колониеобразующая единицаЛВ – лекарственное веществоЛП – лекарственный препаратЛС – лекарственное средствоМБТ – микобактерии туберкулезаМЛУ – множественная лекарственная устойчивостьПАСК – парааминосалициловая кислотаПКО – предел количественного определенияПТП – противотуберкулезные лекарственные препаратыСВЭЖХ–сверхвысокопроизводительнаяхроматографияТФЭ – твердофазная экстракцияШЛУ – широкая лекарственная устойчивостьвысокоэффективнаяжидкостная106СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ1.
Нечаева, О.Б. Туберкулез в Российской Федерации: заболеваемость исмертность / О.Б. Нечаева // Медицинский алфавит. - 2013. - Т. 4, № 24. - С.7-12.2. Доклад ВОЗ о глобальной борьбе с туберкулезом, 2013 г. [Электронныйресурс]Режим доступа: http://www.who.int/tb/publications/global_report/ru/.
(датаобращения: 22.01.2016)3. Скорняков, С.Н. Эпидемическая ситуация по туберкулезу и результатыдеятельности противотуберкулезной службы на Урале в 2013 году / С.Н.Скорняков, В.А. Подгаева, Н.В. Канавина, П.Л. Шулев // Фтизиатрия ипульмонология. – 2014. - № 1 (8). – С. 7-18.4. Туберкулез в Российской Федерации 2011 г. Аналитический обзорстатистических показателей, используемых в Российской Федерации и вмире.
Москва: М., 2013. – 280 с.5. Barry, C.E. The spectrum of latent tuberculosis: rethinking the biology andintervention strategies/ C.E. Barry, H. I. Boshoff, V.Dartois, T. Dick et al. //Nature Reviews Microbiology. - 2009. - Vol.7 - N12. P. 845-855.6. Шевченко, Ю.Л. Борьба с туберкулезом в России на пороге ХХI века / Ю.Л.Шевченко // Проблемы туберкулеза. – 2000. – № 3. – С. 2–6.7. Хоменко, А.Г. Химиотерапия туберкулеза – история и современность /Хоменко А.Г.
// Проблемы туберкулеза. – 1996. – № 3. – С. 2–6.8. Мишин, В.Ю. Диагностика и химиотерапия туберкулёза органов дыхания /В.Ю. Мишин // Проблемы туберкулеза. - 2005. - № 3. - С. 47–64.9. Страчунский, Л.С. Практическое руководство по антиинфекционнойхимиотерапии / Л.С. Страчунский, Ю.Б. Белоусов, С.Н. Козлов. - Изд.:НИИАХ СГМА, 2007. С. 586.10710. Приказ МЗ РФ № 109 «О совершенствовании противотуберкулезныхмероприятий в Российской Федерации» от 21 марта 2003 г.11. Мишин,В.Ю.Лечениебольныхтуберкулёзомлёгких:учебноеметодическое пособие для врачей / В.Ю. Мишин. - М.:МГМСУ, 2005.12. Хоменко, А.Г.
Химиотерапия туберкулеза легких / А.Г. Хоменко. - М.,1980. - 278 с.13. Хоменко,А.Г.Клиническиеиэпидемиологическиеаспектыконтролируемой химиотерапии укороченной длительности / А.Г. Хоменко //Проблемы туберкулеза. - 1998. - № 4. - С. 16–20.14. Самойлова,А.Г.Лечениетуберкулезалегкихслекарственнойустойчивостью микобактерий в современных условиях / А. Г. Самойлова //Экология человека. – 2005.
- № 12. - С. 3-8.15. Raviglione, M. The global epidemiology of tuberculosis II / M. Raviglione et al.// Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 2001.-Vol. 5. - N. 11. - P. 7-8.16. Богородская,Е.М.Проблемыформированияэпидемиологическихпоказателей по туберкулезу / Е.М. Богородская, С.А. Стерликов, С.А Попов// Проблемы туберкулеза и болезней легких.
- 2008. - № 7. – C. 8-14.17. Heymann, S.J. The need for global action against multidrug-resistanttuberculosis / S.J. Heymann, T.F. Brewer, M.E. Wilson, H.V. Fineberg // JAMA.– 1991. – Vol. 281. – P. 2138-2140.18. Коровкин,В.С.Значениекритериевлекарственнойустойчивостимикобактерий туберкулеза во фтизиатрической клинике / В.С. Коровкин,О.Л.
Горенюк // Медицинские новости. – 2005. -№ 4. - С. 16-20.19. Мишин, В.Ю. Современные режимы химиотерапии туберкулеза легких,вызванного лекарственно-чувствительными и лекарственно-резистентнымимикобактериями / В.Ю. Мишин // Русский медицинский журнал. - 2003. - Т.11, №21. - С. 1163-1167.20. Мишин, В.Ю. Современная стратегия лечения лекарственно–устойчивоготуберкулеза легких. / В.Ю.
Мишин // Лечащий врач. – 2000. – № 3. – С.4–9.10821. Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза легких. – ВОЗ.– Женева. – 1998. – Перевод с английского. – 47 с.22. Марьяндышев,А.О.Лекарственнаяустойчивостьмикобактерийтуберкулеза – актуальная проблема фтизиатрии / А.О. Марьяндышев, А.Г.Самойлова // Проблемы туберкулеза и болезней легких. – 2005. -№7. – С. 39.23. Черноусова,Л.Н.Современныетенденцииивозможностимикробиологической диагностики туберкулеза / Л.Н. Черноусова // Русскиймедицинский журнал.
– 2002. - № 16.- C. 697-698.24. Исакова, Ж.Т. Молекулярно-генетическая характеристика рифампицин- иизониазидустойчивых штаммов Mycobacterium tuberculosis циркулирующихв различных регионах Кыргызской республики / Ж.Т. Исакова // ВестникКыргызско-Российского Славянского Университета. – 2008. – Т. 8., №4.25. Ramaswamy, S.
Molecular genetic basis of antimicrobial agent resistance inMycobacterium tuberculosis / S. Ramaswamy, J.M. Musser // Tubercle and LungDisease. –1998. – №1. – P. 3–29.26. Соколова, Г.Б. Разработка современных протоколов диагностики и лечениятуберкулёза органов дыхания / Г.Б. Соколова и др. // Consilium medicum. –2001. – Т. 3, № 3. – С. 148-154.27. Raviglione, M.C. Who’s new stop TB Strategy / M.C. Raviglione, W.UplekarMukund // The Lancet. – 2006. - Vol. 367. – Р.
952-955.28. Perkins, M. Progress towards improved tuberculosis diagnostics for developingcountries / M. Perkins., G. Roscigno, A. Zumla // The Lancet. – 2006. - Vol. 367.– Р. 942-943.29. Doherty, M. Prigress and hindrances in tuberculosisn vaccine development / M.Doherty, G. Rook // The Lancet.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
