Диссертация (1141252), страница 11
Текст из файла (страница 11)
Зависимая переменная: AUC0-168b. Предикторы: (константа), doseТаблица 19Значения коэффициентов модели по параметру AUC0-168НестандартизованныекоэффициентыМодель1doseBСтандартнаяошибка1040,7641015,763СтандартизованныекоэффициентыβтЗначимость1,0250,41314,9240,0040,996AUC0-16840,4922,713a. Зависимая переменная: AUC0-16886Фармакокинетика в диапазоне доз 25 мг – 600 мг является линейной поAUC0-168 (R2 > 0,99, значимость критерия Фишера имеет величину 0,004 << 0,05).Сопоставление значений AUC0-168 с общим AUC0-∞ (их отношение составлялозначительно больше 80%) свидетельствовало о том, что выбранный регламентфармакокинетического исследования обеспечивает необходимую надежностьоценки фармакокинетических параметров тиозонида.Такимобразом,врезультатефармакокинетическогоисследованияоригинального противотуберкулезного препарата Тиозонид, капсулы 100 мг былиопределеныосновныефармакокинетическиепараметры.Порезультатамисследования Сmax тиозонида составила 70 ± 8 нг/мл для дозировки 25 мг, 522 ± 94нг/мл для дозировки 200 мг, 892 ± 131 нг/мл для дозировки 400 мг и 1359 ± 193нг/мл для дозировки 600 мг, соответственно.
Была доказана линейностьфармакокинетики препарата по AUC0-168 (R2 > 0,99, значимость критерия Фишераимеет величину 0,002 << 0,05) и по Cmax (R2 > 0,99, значимость критерия Фишераимеет величину 0,002 << 0,05) в интервале доз 25-600 мг. Скорость процессаэлиминации препарата характеризовалась константой элиминации (kel), длярасчетакоторойпринималифармакокинетическойВыбранныйрегламенткривойвосвниманиененулевымифармакокинетическоговесьнисходящийучастокзначениямиконцентраций.исследованияобеспечиваетнеобходимую надежность оценки фармакокинетических параметров тиозонида.Период полувыведения составил 25 часов, что показывает медленное выведениепрепарата из плазмы крови.87ГЛАВА 5.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВТуберкулез остается одной из основных проблем здравоохранения, являетсясоциально-значимым заболеванием, не смотря на наличие эффективных методовпротивотуберкулезной терапии [81]. Мероприятия по борьбе с туберкулезом вРоссийской Федерации на протяжении многих лет осуществляются на основенаучно обоснованных методик с использованием достижений российского изарубежного опыта, имеют государственную поддержку на всех уровнях власти,включаяПравительствоРоссийскойФедерации,руководствасубъектовРоссийской Федерации и муниципальных образований [82, 83].Ключевыми барьерами на пути к улучшению исходов заболеванияявляются: главным образом множественная лекарственная устойчивость, сложныесхемы лечения, которые включают дорогостоящие, токсичные препараты ивыраженные токсические побочные эффекты при введении антиретровируснойтерапии [84, 85]. Наличие других сопутствующих туберкулезу заболеваний, аименно: ВИЧ, сахарный диабет, заболевания желудочно-кишечного тракта ипечени также оказывают существенное влияние на эффективность лечения [86,87].
Чаще всего имеет место сочетание нескольких неблагоприятных факторов:сопутствующие заболевания и побочные реакции на химиопрепараты.Прекращение терапии и несоблюдение схемы лечения способствуютпоявлению штаммов с множественной и широкой лекарственной устойчивостью.Устойчивость к наиболее эффективным ПТП приводит к тому, что почти в 30%случаев лечение заканчивается неудачей. Варианты лечения ШЛУ-туберкулезакрайне ограничены, что ведет к высокому уровню смертности.Примерно 1/3 мирового населения является бессимптомными носителямитуберкулеза с пожизненным риском развития активной формы заболевания прилюбом ослаблении организма, что связано со способностью МБТ к анабиозу [88].В настоящее время созданы модификации существующих ПТП сулучшеннымифармакокинетическимисвойствами,обладающиеменьшей88токсичностью и более высокой активностью.
Так, например, в статье группыавторов [89] доказано, что производное рифампицина – рифабутин, в 4–8 разобладает большей активностью против МБТ, чем рифампицин, имеет болеедлительный период полувыведения, способно лучше проникать в ткани. Группафторхинолонов относится к ПТП резервного ряда. Эта группа препаратов имеетхорошую фармакокинетику, а также хорошую способность проникать в ткани и вмакрофаги. Существует ряд статей, где была показана более высокаяэффективность против МБТ у инновационных ЛС группы фторхинолона(гатифлоксацин,моксифлоксацин,левофлоксацин),чтопозволяетчастоприменять их вместо традиционно используемого офлоксацина [90, 91].
Однакоподход к синтезу ПТП, ориентированный на совершенствование существующихПТПидругихклассовантибактериальнойантибактериальныхактивностьюнерешаетсоединенийпроблемусхорошейвозникновенияперекрестной резистентности, возникающей вследствие воздействия на одни и теже мишени.На основе всего вышесказанного, с учетом особенностей возбудителя иприведенныхданныхстатистики,демонстрирующихувеличениеслучаевтуберкулеза, вызванного устойчивыми штаммами МБТ, становится очевиднойактуальность разработки новых ПТП.В ходе диссертационного исследования была изучена фармакокинетикаинновационного противотуберкулезного препарата Тиозонид.Тиозонид-{1R,2S+1S,2R}-1-(6-Бром-2-хлорхинолил-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол-представляетсобойинновационное лекарственное средство.
Нами была разработана и валидированаметодика количественного определения тиозонида в плазме крови человека.В качестве метода определения тиозонида в плазме крови добровольцев сучетом особенностей структуры соединения, а также оптимизации процессаанализа был выбран метод ВЭЖХ с масс-спектрометрическим детектором (SIMрежим по иону с m/z = 561,1(тиозонид)).
В качестве способа ионизации был89выбран электрораспылительный (ESI) метод ионизации, который считается«мягким» методом ионизации [76, 78, 92].Длярешенияаналитическихзадач,стоящихприисследованиифарамкокинетиких свойств лекарственных средств, требуется использованиеметодов быстрого и надежного анализа на молекулярном уровне, какиндивидуальных веществ, так и сложных многокомпонентных смесей. В научнойлитературеобсуждаютсяразличныеподходыиметодыопределенияконцентраций лекарственных средств в биологических объектах.
Исходя излитературных данных в настоящее время в России, как и во всем мире, дляанализа лекарственных соединений все большее распространение получает методВЭЖХ-МС, благодаря надежности и универсальности этого метода [76, 93-97].Метод ВЭЖХ-МС применим для анализа любых классов веществ (принеобходимости с дериватизацией), позволяя осуществлять идентификацию иколичественное определение органических соединений в широком интервалеконцентраций. Он обладает высокой чувствительностью и незаменим прискрининговом и многокомпонентном анализе, а также следовом органическоманализе, где требуется подтверждение структуры определяемых веществ илиопределение структуры неизвестных соединений.Так, например, для количественного анализа азитромицина в [98] методВЭЖХсмасс-спектрометрическимдетектированиемоказалсянаиболеецелесообразным и предпочтительным на фоне имеющихся в литературе данныхисследований азитромицина альтернативными методами.
В [98] указано, чторанее анализ азитромицина проводили методом ВЭЖХ с электрохимическимдетектором, при этом чувствительность обнаружения препарата в плазме кровисоставила 10 нг/мл. Также приведены научные статьи, где описаны условияопределения азитромицина методом ВЭЖХ с флюоресцентным детектором,чувствительность в этом случае составила 98,8 нг/мл.
Вместе с тем в [98]приведенырезультатыанализаазитромицинаметодомВЭЖХсмасс-спекрометрическим детектированием c ионизацией при атмосферном давлении вэлектроспрее (API-ES). Предел обнаружения препарата составил 0,5 нг/мл.90Подготовкупробпроводилиметодомтвердофазнойэкстракции.Хроматографическое разделение осуществляли на колонке Eсlipse SB-C18, 5 мкм,4,6 х 150 мм (США) при температуре 70°С. Элюирование проводили визократическом режиме.
Состав подвижной фазы: ацетонитрил - 0,1 M ацетатаммония – 0,002 M ацетат натрия (60:20:20). В масс-спектре азитромицина,полученном при ионизации вещества в электроспрее, на приборе наблюдалсяинтенсивныйпиксm/z749,1соответствующийпротонированномумолекулярному иону [М+H]+ и с m/z 771,5 - иону аддукта [М+Nа]+. Метод былприменен для изучения фармакокинетики и биоэквивалентности препаратаАзитромицин (капсулы по 250 мг отечественного производства) в сравнении спрепаратом Сумамед® (аналогичная лекарственная форма производства компании«Плива»,Хорватия).БылирассчитаныоценкифармакокинетическиенеобходимыедлябиоэквивалентностиизучаемогоМаксимальнаяконцентрация препарата составляла дляпараметры,препарата.Азитромицина–0,214+0,089 мкг/мл и для Сумамеда - 0,220 + 0,105 мкг/мл, время достижениямаксимальной концентрации для обоих препаратов было одинаковым - 2,5 часа,значениявсехрассчитанныхпараметровфармакокинетикистатистическидостоверно не отличаются.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
