Диссертация (1141239)
Текст из файла
ФГБОУ ВО ПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙМЕДИИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ имени И.М. СЕЧЕНОВАМинздрава РоссииНа правах рукописиОСМИНИН СЕРГЕЙ ВИКТОРОВИЧХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПИЩЕВОДА БАРРЕТТА СУЧЕТОМ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙСЛИЗИСТОЙ ПИЩЕВОДА(14.01.17 – хирургия; 03.02.07 - генетика)Диссертация на соискание ученой степеникандидата медицинских наукНаучные руководители:доктор медицинских наук, профессорТатьяна Витальевна Хоробрых;доктор биологических наук, профессорМарина Вячеславовна Немцова.Москва 2017ОГЛАВЛЕНИЕВведение…………………………………………………………………………..6Глава 1. Обзор литературы…………………………………………………...151.1Исторический очерк ……………………………………………………..151.2 Эпидемиология пищевода Барретта………………………………………..191.3 Патогенез пищевода Барретта………………………………………………201.3.1 Рефлюкс-эзофагит в патогенезе пищевод Барретта……………………..201.3.2 Патологические изменения в эпителии при пищеводе Барретта……….221.3.3 Пищевод Барретта и аденокарцинома пищевода………………………..241.4 Диагностика пищевода Барретта…………………………………………...261.5 Лечение пищевода Барретта………………………………………………...311.5.1 Основные принципы лечения пищевода Барретта………………………311.5.2 Радикальное хирургическое лечение пищевода Барретта………………331.5.3 Возможности эндоскопического лечения пищевода Барретта…………351.5.4 Возможности антирефлюксной хирургии в лечения пищеводаБарретта…………………………………………………………………………..361.5.5 Молекулярно-генетические маркеры в диагностике и прогнозепищевода Барретта………………………………………………………………40Глава 2.
Материалы и методы………………………………………………..482.1 Клиническая характеристика больных…………………………………..…482.2 Диагностика пищевода Барретта…………………………………………...582.2.1 Эндоскопическое обследование больных с пищеводом Барретта……...582.2.2 Рентгенологическое обследование больных с пищевода Барретта…….612.3 Диагностика аденокарциномы пищевода………………………………….622.3.1 Эндоскопическое обследование больных аденокарциномой пищевода.622.3.2 Рентгенологическое обследование больных аденокарциномойпищевода………………………………………………………………………....6322.3.3 Мультиспиральная компьютерная томография в диагностике больныхаденокарциномой пищевода…………………………………………………….652.4 Хирургическое лечение пациентов с пищеводом Барретта иаденокарциномой пищевода…………………………………………………….662.4.1 Операции выполненные больным пищеводом Барретта.……………….662.4.2 Операции выполненные больным аденокарциномой пищевода……….732.5 Молекулярно-генетические методы исследования.
Анализ метилированиягенов MGMT, CDH1, р16/ CDKN2A, DAPK, RAR-β и RUNX3 в измененном инеизмененном эпителии пищевода……………………………………………..802.5.1 Выделение геномной ДНК из опухолевого материала………………….802.5.2 Рестрикционный анализ…………………………………………………...812.5.3 Определение аномального метилирования промоторных областейгенов-супрессоров опухолевого роста генов MGMT, CDH1, р16/ CDKN2A,DAPK, RAR-β и RUNX3…………………………………………………..………812.6 Изучение отдаленных результатов…………………………………………842.7 Статистический анализ……………………………………………………...88Глава 3. Результаты хирургического лечения пациентов с пищеводомБарретта и аденокарциномой пищевода…………………………………….883.1 Непосредственные результаты хирургического лечения…………………883.1.1 Непосредственные результаты хирургического лечения больныхаденокарциномой пищевода…………………………………………………….893.1.2 Непосредственные результаты хирургического лечения больныхпищеводом Барретта оперированных из лапаротомного доступа………...….963.1.3 Непосредственные результаты хирургического лечения пациентов спищеводом Барретта, оперированных из лапароскопического доступа……1003.2Результаты использования системы молекулярно-генетическихмаркеров у больных аденокарциномой пищевода…………………………...1053.3Результаты исследования системы молекулярно-генетическихмаркеров и эндоскопических изменений слизистой у больных пищеводомБарретта до хирургического лечения..………………………………………..10833.4Результаты исследования системы молекулярно-генетических маркерови эндоскопических изменений слизистой у больных пищеводом Барреттапосле хирургического лечения..……………………………………………….1143.5Отдаленные результаты хирургического лечения пациентов спищеводом Барретта...........................................................................................1223.6Обсуждение взаимосвязи выявленных молекулярно-генетическихизменений с морфологическими изменениями слизистой пищевода иклиническими проявлениями рефлюкс-эзофагита у больных пищеводомБарретта………………………………………………………………………....128Глава 4.Заключение.……………………………………………………….....132Выводы…………………………………………………………………………148Практические рекомендации………………………………………………..149Приложение……………………………………………………………………150Список литературы…………………………………………………………...1574СПИСОК СОКРАЩЕНИЙПБ – пищевод БарреттаАК – аденокарциномаРЭ – рефлюкс-эзофагитГПОД – грыжа пищеводного отверстия диафрагмыФЭГДС – фиброэзофагогастродуоденоскопияДНК – дезоксирибонуклеиновая кислотаИПП – ингибиторы протонной помпыАПК - аргон-плазменная коагуляцияЭК – электрокоагуляцияФДТ - фотодинамическая терапияЭРС - эндоскопическая резекция слизистойРЧА - радиочастотная абляция5ВВЕДЕНИЕАктуальность проблемыВ мировой статистике смертей от онкологических заболеваний ракпищевода занимает шестое место, и располагается на восьмой позиции срединаиболее распространенных видов рака [Pennathur A., 2013; Reid B., 2010].
Втечениепоследнихтрехдесятилетийсущественноизменялся«гистологический портрет» рака пищевода, в 6 раз возрослааденокарциномыпищевода,нафонеснижениячастотазаболеваемостиплоскоклеточным раком [Anaparthy R., 2013; Jemal A., 2009]. Диагностикааденокарциномы пищевода зачастую осуществляется на поздних стадиях, врезультате чего пятилетняя выживаемость зачастую не превышает 15% [USNational Cancer Institute, 2010].Общепринято, что пищевод Барретта является предшественникомаденокарциномы пищевода, увеличивая риск ее развития в 30-125 раз [DesaiT., 2012; Wang K.K., 2008]. В основе развития ПБ лежат процессыметаплазии эпителия пищевода, при которых под действием различныхфакторов,нормальныйплоскоклеточныйэпителийзамещаетсяцилиндрическим кишечного типа, затем пищевод Барретта прогрессирует встадию дисплазии и до аденокарциномы пищевода [Wang D.H., 2011].Диагноз пищевода Барретта устанавливают в случае обнаружениявидимыхприэндоскопическомисследованиисегментовкишечнойметаплазии в пищеводе и обнаружении бокаловидных клеток пригистологическом исследовании биопсийного материала [Milind R., 2012].Метаплазия является защитной реакцией эпителия при хроническомвоспалении, возникающем вследствие рефлюкс-эзофагита, которым страдаетдо 62% населения развитых стран [Tosh D., 2002].
Основной причинойрефлюкс-эзофагита является патологический заброс кислот желудочногосока и желчи в пищевод, в результате нарушения клапанного механизмакардиального отдела желудка [Черноусов А.Ф., 2011].6Онкологический потенциал эпителия Барретта увеличивается по меренарастаниятяжестиморфологическихизмененийвслизистойоболочкепищевода (метаплазия, дисплазия низкой степени, дисплазиявысокой степени) [Spechler S.J., 2011]. В настоящее время, стратегия ведениябольных пищеводом Барретта сводится к консервативному лечению сконтрольнойэзофагогастродуоденоскопиейсовзятиембиопсиидляпатолого-морфологического исследования каждые 6 месяцев [Fitzgerald R.C.,2014].Частота выявления ПБ, в частности языков метапластическогоэпителия выше Z-линии, при эндоскопическом исследовании можетдостигать 32%, а при аутопсии, составляет 376 человек на 100 000 населения[Sikkema M., 2010; Chandrasoma P.T., 2003].
Выявление дисплазии высокойстепени является показанием к экстирпации пищевода, и в 30% наблюденийэкстирпацию пищевода выполняют больным по поводу предраковогосостояния, возможно не прошедшихточку невозврата на путикаденокарциноме пищевода [Spechler S.J., 2011]. Экстирпация пищеводаявляется технически сложной и травматичной операцией, выполняемой сразув нескольких анатомических областях, при которой, по данным литературы,послеоперационная летальность достигает от 7,5 до 14,5% [Briel J.W., 2004;Черноусов А.Ф., 2001].Несмотря на широкое внедрение малоинвазивных эндоскопическихметодикрезекциииабляцииочаговпищеводаБарретта,приихиспользовании нередко наблюдают рецидив заболевания, так же на сегоднянет достоверных результатов эффективности их применения в отдаленномпериоде [Spechler S.J., 2011; Coupland V.H., 2012].В свете недостаточной эффективности эндоскопических методовлечения пищевода Барретта и большим, зачастую инвалидизирующимобъемом вмешательства при экстирпации пищевода, в настоящее времяострообсуждаетсяорганосохраняющихпроблемаантирефлюксныхправомочностиоперацийдлявыполненияпредотвращения7малигнизации эпителия пищевода у данной категории больных [DeMeesterS.R., 2015].Клиническая практика показывает, что оценка риска дальнейшейпрогрессии пищевода Барретта, только на основании эндоскопическогоконтроля с взятием полипозиционной биопсии для гистологическогоисследования, позволяет лишь констатировать наличие или отсутствиеморфологических изменений слизистой, но не обеспечивает возможностипрогнозировать дальнейшее течение заболевания [Somerville M., 2008].
Всвязи с этим в настоящее время многочисленные работы посвященымолекулярно-генетическим изменениям, происходящим в ходе прогрессиипищеводаБарреттаИсследователиваденокарциномунеоднократнопищеводаобсуждали[ChenважностьH.,2011].молекулярно-генетических маркеров для оценки риска онкологической прогрессии припищеводе Барретта, обозначив их изучение в качестве приоритетногонаправления молекулярной и клинической онкологии [Fang D., 2011].Антирефлюксная хирургия, при условии создания эффективнойантирефлюксной манжеты, играет значимую роль в лечении пациентов спищеводом Барретта [O'Riordan J.M., 2004].
Более того, результатынекоторых исследований доказывают, что проведение антирефлюкснойоперации гораздо предпочтительнее консервативной терапии, так как оно свысокой вероятностью предотвращает метапластическую прогрессию вслизистой при ПБ, а следовательно и последующую малигнизацию [AttwoodS.E., 2008; Черноусов А.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
