Диссертация (1141192)
Текст из файла
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ"ЯРОСЛАВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ"МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИна правах рукописиСОКОЛОВДмитрий АлександровичФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ АНАЛЬГЕЗИИНА ОСНОВЕ ТРАМАДОЛА В ГИНЕКОЛОГИИ14.01.20 – анестезиология и реаниматологияДиссертация на соискание ученой степеникандидата медицинских наукНаучный руководитель:доктор медицинских наук, доцентПавел Александрович ЛюбошевскийЯрославль – 2017ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ……………………………………………………………….. 3Глава 1. ПРОБЛЕМА ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОГО ОБЕЗБОЛИВАНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ ФАРМАКОГЕНЕТИКИ В ЕЕ РЕШЕНИИ(Обзор литературы)……………………………………………………….
101.1. Послеоперационная боль и проблема адекватности анальгезии.Место трамадола в послеоперационном обезболивании.….………...... 101.2. Пациент как объект персонализированной медицины………..…... 241.3. Фармакогенетические аспекты анестезии и послеоперационногообезболивания..........................................................................……………32Глава 2.
КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ…………………………………………......... 382.1. Клинический материал исследования………………………..…….. 382.2. Методы исследования………………………………………..……… 42Глава 3. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ И ПОСЛЕОПЕРАЦИОННАЯАНАЛЬГЕЗИЯ………………………………………………………….....
533.1. Результаты генетического типирования пациенток………………. 533.2. Интенсивность послеоперационного болевого синдрома................ 553.3. Побочные эффекты, связанные с обезболиванием…....................... 59Глава 4. ВЫРАЖЕННОСТЬ ХИРУРГИЧЕСКОГО СТРЕСС-ОТВЕТАВ ЗАВИСИМОСТИ ОТ ГЕНОТИПА ПАЦИЕНТОК………………...... 624.1. Показатели гемодинамики и нейровегетативного статуса………...624.2. Эндокринно-метаболическая реакция на операцию………………....654.3. Изменения в системе гемостаза………..………….…………………68ЗАКЛЮЧЕНИЕ…………………………………………………………..
73ВЫВОДЫ………………………………………………………………… 83ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ………………………………… 84СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ………….……………………………………85СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………….. 862ВВЕДЕНИЕАктуальность темыПроблема послеоперационного обезболивания по-прежнему актуальна и далека от разрешения, несмотря на совершенствование методиканальгезии и расширение спектра препаратов для купирования боли [33,79]. Гинекологические операции, традиционно относимые к вмешательствам средней или низкой травматичности, могут сопровождаться весьмаинтенсивным болевым синдромом [143]. Развитие эндоскопической техники сделало возможным выполнение из лапароскопического доступа достаточно существенных по объему и продолжительности вмешательств,таких как консервативная миомэктомия и гистерэктомия. Хотя преимущества лапароскопической техники неоспоримы, различия с вмешательствами, выполненными из лапаротомного доступа, в отношении интенсивности послеоперационной боли могут быть не столь существенными[141].При оценке адекватности послеоперационной анальгезии многиеавторы отмечают значительную вариабельность результатов [115,151, 177].
Во многом это может быть связано с субъективными моментами, но известны и объективные факторы, определяющие эффективность обезболивания [98, 156]. Возможности прогнозирования интенсивности послеоперационного болевого синдрома в клинике ограничены; одним из вариантов решения данного вопроса может быть использованиефармакогенетического подхода [47]. Так, продемонстрировано, что начувствительность пациента к наркотическим анальгетикам могут влиятьгенетические факторы, определяющие их фармакодинамику [17, 41, 47].Генетические особенности пациента могут определять и фармакокинетику препаратов, в частности, их биотрансформацию с участием цитохрома Р-450 [22, 169, 173].3Для лечения болевого синдрома после операций средней и малойтравматичности рекомендуется использование слабых опиоидов, в частности, трамадола [54].
В биотрансформации трамадола участвует цитохром Р-450 (изофермент CYP2D6); в реакции I фазы образуется активныйметаболит, О-десметилтрамадол, обладающий существенно более высоким аффинитетом к мю-опиоидным рецепторам [169, 181]. С другой стороны, метаболит практически не обладает другими эффектами, присущими трамадолу, в частности, адренэргическим и серотонинэргическим[131].
При наличии у пациента полиморфизмов гена CYP2D6, снижающих активность изофермента (наиболее распространенными из которыхявляются G1846A и C100T), плазменная концентрация О-десметилтрамадола уменьшается [134], что может приводить к уменьшению эффективности обезболивания. Однако результаты клинических исследований эффективности послеоперационной анальгезии трамадолом в зависимостиот аллельных вариантов гена CYP2D6 весьма немногочисленны и разноречивы [134, 185].В связи с этим, представляет интерес изучение индивидуальныхособенностей эффективности и безопасности послеоперационной анальгезии в зависимости от генотипа пациента, что и определило актуальностьтемы исследования, а также его цель и задачи.Степень разработанности темы исследованияАнализ научных материалов свидетельствует, что проблема послеоперационного обезболивания по-прежнему представляет интерес дляпрактической анестезиологии и остается далекой от разрешения.
На сегодняшний день влияние генетических факторов на эффективность анальгезии и течение послеоперационного периода в целом остается мало изученным.В связи с этим, изучение генетических особенностей пациента, которые могут влиять на послеоперационную анальгезию и реабилитацию,4представляется целесообразным. В соответствии с этим были сформулированы следующие цель и задачи исследования.Цель исследованияПовышение эффективности и безопасности послеоперационнойанальгезии на основе трамадола после эндоскопических вмешательств вгинекологии на основании исследования аллельных вариантов генаCYP2D6, изофермента цитохрома P-450.Задачи исследования1.
Оценить распространенность полиморфизмов G1846A и C100Tгена CYP2D6, замедляющих биотрансформацию трамадола, у пациенток,оперированных по поводу миомы матки.2. Изучить эффективность послеоперационного обезболивания наоснове трамадола, а также частоту развития побочных эффектов, связанных с анальгезией, у пациенток с указанными полиморфизмами и без них.3. Определить влияние аллельных вариантов гена CYP2D6 на выраженность нейроэндокринной и метаболической реакции на оперативное вмешательство4.
Исследовать послеоперационные изменения гемостаза у пациенток с полиморфизмами гена CYP2D6 и с нормальным генотипом.5. Охарактеризовать эффекты послеоперационного применениятрамадола в целом в зависимости от особенностей генотипа пациенток.Методология и методы исследованияДиссертация выполнена в соответствии с принципами и правиламидоказательной медицины, представляет собой проспективное обсервационное исследование «случай – контроль».
Использовались генетические,клинические, лабораторные, функциональные и статистические методы,5направленные на изучение эффективности анальгезии на основе трамадола в послеоперационном периоде, частоты возникновения побочныхэффектов, выраженности основных компонентов хирургического стрессответа, в том числе, реакции со стороны системы гемостаза, в зависимости от аллельных вариантов гена CYP2D6, изофермента цитохрома P-450.Научная новизна полученных результатовВпервые проведен анализ распространенности однонуклеотидныхполиморфизмов гена CYP2D6 на территории Ярославской области и выяснено, что она может превышать уровень в 30% .Впервые изучена адекватность послеоперационной анальгезии наоснове трамадола в гинекологии в зависимости от аллельных вариантовгена CYP2D6; установлено, что наличие полиморфизмов гена, снижающих активность фермента, сопровождается уменьшением эффективностиобезболивания и снижению частоты послеоперационной тошноты ирвоты.Впервые дана оценка выраженности основных проявлений хирургического стресс-ответа, в том числе, реакции со стороны системы гемостаза, у пациенток с наличием и отсутствием полиморфизмов G1846A иC100T данного гена.
В результате этого доказано, что у пациенток, имеющих указанные полиморфизмы, после операции отмечается симпатикотония, несколько более выражена эндокринно-метаболическая реакция, асо стороны системы гемостаза отмечается относительная гипокоагуляция.Теоретическая и практическая значимостьПроведенный анализ индивидуального, генетически обусловленного, ответа на применение трамадола в послеоперационном периоде позволил выявить различия в эффективности анальгезии, частоте побочных6эффектов, выраженности хирургического стресс-ответа, а также в гемостазиологических изменениях.Полученные данные могут быть использованы для создания персонализированной схемы послеоперационного обезболивания с более высокой эффективностью и меньшим риском нежелательных побочных эффектов.
Это будет способствовать повышению адекватности анальгезии,снижению частоты осложнений и оптимизации послеоперационного восстановления в целом.Основные положения, выносимые на защиту1.Распространенность полиморфизмов G1846A и C100T генаCYP2D6, снижающих активность изофермента, у пациенток, оперированных по поводу миомы матки, составляет порядка 30%.2.Эффективность послеоперационной анальгезии на основетрамадола при эндоскопических операциях в гинекологии зависит от генетических особенностей пациенток и снижена при наличии полиморфизмов G1846A и C100T гена CYP2D6.3.В послеоперационном периоде у носительниц указанных по-лиморфизмов ниже частота послеоперационной тошноты и рвоты. Такжеу них отмечается симпатикотония и тенденция к усилению эндокринногои метаболического ответа на операцию.4.При назначении трамадола у пациенток с полиморфизмамигена CYP2D6, замедляющими биотрансформацию препарата, отмечаютсяумеренные гипокоагуляционные сдвиги в системе гемостаза.Внедрение результатов работыРезультаты исследования внедрены в практическую работу отделений анестезиологии и реанимации Ярославского областного перинатального центра, Ярославской областной клинической больницы.
Основныеположения диссертации используются в учебном процессе при проведении практических занятий и чтении лекций для студентов, ординаторов,7курсантов ИПДО кафедры анестезиологии и реаниматологии Ярославского государственного медицинского университета.Личный вклад соискателяАвтором самостоятельно проведен информационный поиск, анализнаучной литературы по выбранной теме, составлен план и дизайн исследования, совместно с научным руководителем определены цель и задачиработы.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
