Диссертация (1141192), страница 5
Текст из файла (страница 5)
В молекулярной генетике выделился раздел, получивший название «геномика», изучающий молекулярные структуры и функции геномов живых организмов.В основе генома человека лежит молекула ДНК – так называемая«нить жизни», двухспиральная структура, которая была открыта в работедвух выдающихся нобелевских лауреатов Джеймса Уотсона и ФрэнсисаКрика еще в 1953 году. Спираль состоит из 4 пар оснований (нуклеотидов): двух пуринов (аденин, гуанин) и двух пиримидинов (тимин и цитозин), связанных между собой через дезоксирибозу и остатки фосфорнойкислоты в длинную нить [182].В 1990 году была создана программа «Геном человека» под руководством Джеймса Уотсона, под эгидой Национальной организации здра-26воохранения США.
Целью программы стала расшифровка точной первичной последовательности нуклеотидов всей молекулы ДНК [4, 99, 107,138]. За счет развития современных технологий стоимость полной расшифровки генома человека снизилась в тысячи раз и приближается к 1тысяче долларов США, что создает перспективы для более активноговнедрения достижений геномики в практическую медицину [22, 70].В основе всей персонифицированной медицины лежит ряд основных подходов и направлений:1.Предсказание на основе геномных данных вероятности воз-никновения различных заболеваний с разработкой профилактической индивидуальной схемы [163].2.Дополнение традиционной клинической диагностики дан-ными об индивидуальных характеристиках пациента [106].3.Выбор тактики лечения пациента с учетом индивидуальныхособенностей с персональным подбором лекарственных средств и / илиих дозировок [105, 179].Целью персонализированной медицины является подбор подходящего лекарственного средства для конкретного больного и разработкасхем лечения пациента с учетом его индивидуальных особенностей [120,176].
Установлено, что больше половины неблагоприятных фармакологических реакций, таких как побочные эффекты, недостаточная эффективность лекарственного средства, связаны с генетическими особенностямипациента [24, 25, 28, 146].Традиционные, созданные для лечения определенного заболеваниялекарственные средства могут оказаться неэффективными у 30 – 60% пациентов. Такие пациенты характеризуются и крайне высоким риском возникновения неблагоприятных побочных реакций [6, 82, 145, 92]. MiguelA.
и соавторы в своем обзоре указывают, что частота развития побочныхреакций на лекарственные препараты в стационаре достигает 17%. [94].27Рациональное и прицельное применение терапевтического воздействия позволит с максимальной пользой и минимумом неблагоприятныхэффектов для отдельного человека применять лекарственные средства[120]. Так, например, использование фармакогенетического тестированиядля персонального подбора дозировки варфарина сокращает частоту кровотечений в 4,5 раза, а частоту госпитализации пациентов – в 2 раза [14].На основании этого становится очевидным, что эффективность ибезопасность профилактических и лечебных методов зависит и от индивидуальных особенностей, а применение требует индивидуального подхода. Это дает возможность прогнозировать как опасное токсическое действие препарата, так и его недостаточную эффективность.Фармакогенетика – это наука, которая изучает вклад генетическихфакторов (мутаций в различных генах) в изменение фармакологическойреакции (эффективность и безопасность) на лекарственный препарат [22,43, 48, 49].Генетическая вариабельность, ограниченная одним видом (Homosapiens) носит название генетического полиморфизма.
Геномы всех людей отличаются друг от друга. Исключение составляют монозиготныеблизнецы [13].Отличия последовательности ДНК в один нуклеотид (аденин, гуанин, тимин, цитозин) в геноме представителей одного вида или между гомологичными участками гомологичных хромосом индивида называютоднонуклеотидным полиморфизмом (Single nucleotide polymorphism —SNP) [9].На сегодняшний день для кодирования полиморфизмов существует3 номенклатурные системы. В первой используется числовое значениелокуса гена, в котором наблюдается полиморфизм. Буква до числовогозначения базовой пары означает наиболее часто встречающийся нуклеотид в популяции, буква после — нуклеотид, найденный в мутантном ал-28леле.
То есть A118G — полиморфизм гена мю-опиоидного рецептора расшифровывается как замена аденина в 118-й базовой паре гуанином. Иначеэтот же полиморфизм может быть записан как 118 A/G или 118 А > G.Такое кодирование касается единичного кодона и в результате заменяемые аминокислоты могут обозначаться с использованием 3-буквеннойаббревиатуры.
Следовательно, Asp70Gly — полиморфизм гена бутирилхолинэстеразы включает замену глицина на аспартат в 70-й аминокислотепротеина. К третьей системе номенклатуры полиморфизмов относитсянумерация различных аллелей. Например, СУР2D6*5-аллель, пятыйидентифицированный вариант энзима 2D6 в системе цитохрома Р-450.Такая запись наименее наглядная, но наиболее гибкая, потому как обеспечивает описание единичных или множественных мутаций любой сложности, включая "вставку" и "удаление", которые могут изменить большуючасть гена. Некоторая часть полиморфизмов все еще известна под своиминестандартными, исторически сложившимися аббревиатурами [83].Биоматериалом для проведения фармакогенетического тестирования является кровь или соскоб буккального эпителия.
Результатом данного тестирования является получение генотипа больного по определенному исследуемому полиморфизму гена. После интерпретации результатов фармакогенетического теста можно спрогнозировать фармакологический ответ и сформировать рекомендации по использованию определенного лекарственного средства. Возможно в будущем, с развитием технологий будет возможно составление генетического паспорта пациента [22].Достаточно активно изучаются однонуклеотидные полиморфизмыгенов изоферментов цитохрома P-450, под действием которых происходит метаболизм (с образованием активных метаболитов или инактивацией) множества лекарственных препаратов [1, 22, 183].В настоящее время есть ряд фармакогенетических тестов, применение которых рекомендовано в клинической практике многих стран мира.Так, например, пациентам, с высоким риском развития геморрагических29осложнений рекомендуется проводить фармакогенетический анализ наопределениеполиморфизмагенаCYP2C9(аллельныевариантыCYP2C9*2 и CYP2C9*3) и VKORC1 (полиморфный маркер G3673A).
Наоснове этих данных был создан математический алгоритм, который позволяет быстро и безопасно подбирать дозировку варфарина [10, 49, 51,62].Другим примером могут служить пациенты носители полиморфизмгена CYP2C19*2. У носителей данного гена отмечается слабый антиагрегантный эффект клопидогрела из-за нарушения образования в печени егоактивного метаболита, в связи с чем им рекомендуется увеличить дозуклопидогрела, либо выбрать другой антиагрегант [49, 51].Известен ряд генетически обусловленных маркеров (комбинацияполиморфизмов гена детоксикации ксенобиотиков (CYP1A1), цитокинов(IL-6), ангиотензинпревращающего фермента (ACE)), которые сопряжены с риском развития внебольничных и внутрибольничных пневмоний. На основе этих данных можно сформировать скрининговые программы для выявления групп повышенного риска развития пневмоний[12].От полиморфизмов генов зависит активность изоферментов и скорость метаболизма лекарственных веществ.
Исходя из этого, предложеновыделять следующие группы индивидуумов:1. экстенсивные метаболизаторы – лица с «нормальной» скоростью метаболизма лекарственных препаратов (к экстенсивным метаболизаторам относится большая часть населения)2. медленные метаболизаторы – лица со сниженной скоростьюметаболизма лекарственных препаратов. У них происходит синтез «дефектного фермента» либо вообще отсутствует синтез фермента метаболизма, результатом чего является снижение или отсутствие ферментативной активности. У таких лиц препараты могут накапливаться в организме30и приводить к интоксикации, поэтому доза должна подбираться тщательно.3. сверхактивные, или быстрые, метаболизаторы – лица с повышенной скоростью метаболизма лекарственных препаратов.
У такихиндивидуумов концентрация препарата в крови недостаточна для достижения лечебного эффекта. Для сверхактивных метаболизаторов доза лекарственного препарата должна быть выше [49, 51]Примером может служить увеличение потребности в морфине длядостижения достаточного уровня анальгезии у сверхактивных метаболизаторов [173].Несмотря на ряд препятствий на пути развития персонализированной медицины (высокая стоимость необходимых генетических исследований, недостаточная подготовка специалистов в данной области, как впроведении тестов, так и в интерпретации их на практике) [70, 144] насегодняшний день она стоит на пороге расширения своих возможностей.Как считается, это очень перспективное направление во многих отрасляхмедицины [139, 186, 188].У нас в стране в последнее время проводится все больше фармакогенетических исследований в различных специальностях.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
