Диссертация (1141192), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Примером может послужить исследования по безопасности применения бета-адреноблокаторов у пациентов с сердечно - сосудистыми заболеваниями [2,8], индивидуальному подбору доз антикоагулянтной и антиагрегантнойтерапии, антидепрессантов, психотропной терапии [49, 51]. На сегодняшний день в Российской Федерации работают порядка 20 фармакогенетических лабораторий, из них 2 на территории Ярославской области. В нихпроводят анализы на определение мутаций в генах, которые участвуют вбиотрансформации большинства лекарственных препаратов [52].Задача развития персонализированной медицины названа ведущейв выступлении министра здравоохранения РФ В.И. Скворцовой [45].311.3. Фармакогенетические аспекты анестезии и послеоперационного обезболиванияПервые упоминания о фармакогенетике в анестезиологии относятся к середине 50-х годов XX века, когда появились наблюдения, которые свидетельствовали о том, что генетические особенности пациента могут изменять фармакологический эффект препаратов.
Первая работа вэтой области продемонстрировала связь продолжительной послеоперационной мышечной релаксации при введении сукцинилхолина и наследуемым снижением активности псевдохолинэстеразы [125]. Сегодня известно, что при гетерозиготном положении Asp70Gly в гене ферментавремя восстановления нейромышечной проводимости увеличивается до 8раз, при гомозиготном положении – удлиняется в 60 раз [86, 123].В настоящее время методы фармакогенетики все шире применяются для изучения эффективности и безопасности фармакологическихсредств, в том числе, и препаратов, используемых в анестезиологии(наркотические анальгетики, НПВС, ингаляционные анестетики, бензодиазепины).Большой интерес представляет исследование ингаляционных анестетиков и нахождение генетических причин побочных реакций на этипрепараты [97].
К примеру, выявлена связь между мутациями в гене рианодиновых рецепторов (RYR1) и синдрома злокачественной гипертермии[93, 111].Большая часть бензодиазепинов метаболизируется печеночнымиэнзимами системы цитохрома Р-4500. Доказано, что глубина уровня ипродолжительность седации после введения диазепама зависит от гомоили гетрозиготного положения А-аллеля G681A полиморфизма гена изофермента CYP2C19.
Период полувыведения диазепама у пациентов, гомозиготных по А-аллелю G681A полиморфизма цитохрома CYP2C19, в 4раза выше, чем у большей части популяции. У гетерозиготных по А-аллелю пациентов период полувыведения лежит в диапазоне между этими32двумя значениями [87, 88]. Указанные генетические варианты проявляются клинически в виде увеличения продолжительности или углубленииуровня седации при использовании диазепама [65].Несмотря на нарастающий объем фармакогенетических исследований, работ по клиническому изучению возможностей такого подхода кпослеоперационному обезболиванию весьма мало.Клиническая практика свидетельствует об индивидуальной,трудно предсказуемой, реакция пациентов на наркотические анальгетики.Это затрудняет проведение послеоперационного обезболивание у каждого пациента и ставит вопрос о связи обезболивания с генетическимифакторами [40, 41].Так, по данным В.М. Женило и соавторов, эффективность применения наркотических анальгетиков может существенно отличаться у разныхпациентов.
Это может быть связано со многими факторами, например, полиморфизмами различных генов, полом, возрастом, психическим состоянием, функционированием отдельных органов и систем, участвующим вфармакокинетике и фармакодинамике лекарственных средств – печень,почки [17].На болевую чувствительность могут оказывать влияние полиморфизмы ген серотониновых рецепторов, GTP-циклогидролазы-1, ваннилоидного рецептора-1, рецептора меланокортина-1, Р-гликопротеина-1 [72,96, 162]. На эффективность анальгезии на основе опиоидов влияют полиморфизмы гена цитохрома P-450, μ1-опиоидного рецептора и катехол-Ометилтрансферазы [47].Известно, что адреналин, норадреналин и дофамин влияют на модуляцию боли в центральной нервной системе.
Катехоламины метаболизируются ферментами, например, катехол-О-метилтрансфераза отвечаетза содержание этих медиаторов в центральной нервной системе. Активность катехол-О-метилтрансферазы у носителей генотипа А1947А в 3 – 4раза ниже, чем у носителей генотипа G1947A и G1947G [75]. Существуют33исследования, где показано, что носителям полиморфизмов гена катехолО-метилтрансферазы G1947A и G1947G требуются большие дозы морфина для послеоперационного обезболивания, по сравнению с носителями генотипа А1947А [47, 95]. В то же время носители этих генов обладают повышенной чувствительностью к температурным воздействиям[116].В отношении побочных эффектов опиоидов также установленароль полиморфизма гена катехол-О-метилтрансферазы G1947A.
При исследовании пациентов после абдоминальных гистерэктомий и простатэктомий, где для послеоперационного обезболивания использовались опиоиды, было выявлено, что в группе носителей генотипа G1947G уровеньтошноты по сравнению с группой носителей генотипа G1947A и А1947Абыл выше [95].Таким образом, полиморфизм гена COMT играет важную роль какво влиянии на уровень боли, так и на выраженность побочных эффектовопиоидов.Эффективность наркотических анальгетиков может зависеть и отналичия полиморфизмов в гене, кодирующем структуру μ1-опиоидногорецептора – мишени для этих препаратов [75].У носителей полиморфизма гена μ1-опиоидного рецептора G118Gувеличивается потребность в морфине после различных операций [53, 61,108].
M.G. Lee и соавт. (2016) показали, что полиморфизм гена μ1-опиоидного рецептора A118G влияет на обезболивающий эффект морфина впослеоперационном периоде. У детей, имеющих генотип AG/GG, отмечается более высокая интенсивность послеоперационной боли, по сравнению с детьми с генотипом АА [175].Также было проведено исследование и при долгосрочной обезболивающей терапии у пациентов с онкологическими заболеваниями, которыегомозиготны по G118G варианту, требуется применение более высокихпероральных доз морфина [171].34Мутация гена A118G µ-опиоидных рецепторов снижает обезболивающую силу морфин-6-глюкуронида (M6G), не оказывая при этом существенного влияния на угнетение дыхания [149].Однонуклеотидные полиморфизмы могут влиять на внутривенноеконтролируемое пациентом обезболивание морфином.
Так у женщин, гомозиготных по G118G варианту после выполнения им интраабодинальной гистреэктомии в послеоперационном периоде потребление морфинапри внутривенной контролируемой пациентом анальгезии было значительно выше, по сравнению с другими генотипами [108].На сегодняшний день не остается сомнений, что полиморфизм генов катехол-О-метилтрансферазы и μ1-опиоидного рецептора влияют наэффективность обезболивания опиоидами [47].На эффективность послеоперационной анальгезии могут оказыватьвлияние и генетически обусловленные особенности фармакокинетикипрепаратов.Большинство нестероидных противовоспалительных средств метаболизируются изоэнзимом цитохрома Р-450, CYP2C9.
Существует мнение, что представители популяции с CYP2C9*3 аллелью метаболизируютибупрофен медленнее по сравнению с общей популяцией [118, 119, 141,148]. Однако ряд исследований [117, 178, 180] показывают, что метаболизм диклофенака слабо зависит от генотипа CYP2C9.Снижение метаболизма опиоидов CYP3A4, изоформой ферментацитохрома P-450, отвечающего за окислительный метаболизм более чем50 лекарственных препаратов, может лежать в основе фармакокинетических взаимодействий. Большой спектр химических соединений, включаямногие лекарственные препараты, могут взаимодействовать с системойцитохрома P-450, что в результате может привести либо к повышениюактивности, либо к ингибированию ферментов [67].В метаболизме трамадола участвует изофермент CYP2D6 и в зависимости от варианта гена эффективность анальгетической терапии может35сильно вариировать [24, 25, 28, 104, 164] Полиморфизмы гена CYP2D6играют важную роль в метаболизме трамадола, метаболит которого, Одесметилтрамадол, обладает высокой анальгетической активностью.
Приего быстром метаболизме раньше наступает анальгетический эффект, нои выше риск побочных эффектов [80, 181].Наличие полиморфизмов в гене CYP2D6 может изменять ход биотрансформации трамадола.Концентрация О-десметилтрамадола в крови и обезболивающийэффект могут зависеть от ферментативной активности CYP2D6 [187, 129,69].При наличии полиморфирмов CYP2D6*1, CYP2D6*2 происходитускорение биотрансформации трамадола, увеличение образования О-десметилтрамадола, в таких случаях могут развиваться побочные реакциина препарат в виде тошноты и рвоты, дыхательные нарушения [90, 161].В данном случае для внутримышечного введения используется дозировка25 мг по 2 раза в сутки, либо переход на альтернативные схемы анальгезии, например, НПВС, морфин, промедол в зависимости от выраженностиболевого синдрома [49, 51].Частота выявления полиморфизма CYP2D6*4 (G1846A, гомозиготное и гетерозиготное носительство) среди пациентов кавказской расы (ккоторой, с точки зрения генетики, относятся и россияне) может достигать28,6% [134].
Частота дупликации функциональных аллелей CYP2D6*1,CYP2D6*2 существенно не отличается и находится в пределах 5% [150].При некоторых полиморфных вариантах CYP2D6, таких как *3, *4,*6, *8, *10, *12 активность изофермента снижается [165].При следующих вариантах полиморфизма (CYP2D6*3, CYP2D6*4,CYP2D6*5,CYP2D6*6,CYP2D6*7,CYP2D6*9,CYP2D6*10,CYP2D6*41) снижается скорость биотрансформация трамадола и, какследствие, уменьшается образование активного действующего метабо-36лита – О-десметилтрамадола, что может проявляться снижением анальгетического эффекта [112]. Последующие исследования тех же авторов показали, что повышение плазменной концентрации О-десметилтрамадолаиз-за генетически детерминированного замедления его биотрансформации снижает потребность в назначении трамадола [133].При однонуклеотидном полиморфизме С100T (CYP2D6*10) отмечается снижение интенсивности деметилирования трамадола.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
