Диссертация (1140950), страница 18
Текст из файла (страница 18)
Так, из 9 пациентов, получавших монотерапию ПЗ,107только 2 (22,2%) достигли почечного исхода, а из 17 пациентов,получавших комбинированную терапию ПЗ и цитостатиками, − четверо(23,5%). Все пациенты, не леченные иммуносупрессантами ( n=3), достиглиТПН.Среди пациентов с аГУС наблюдается обратное соотношение: лучшийпрогноз в отношении восстановления функции почек имели больные,которые не получали ИСТ. Так, из 24 больных, не получавших ИСТ, у 16-и(66,7%) почечный исход не наступил, а из 17 пациентов, леченых ПЗ, – 10(58,8%) достигли ТПН.3.4.
Изменения системы комплементаИзменения комплементарного статуса у пациентов с аГУС и КАФС былисходными (таб. 27).Таблица 27.Изменения комплемента у больных КАФС и аГУСдиагнозCFH,АктивностьCFI,CFB,CFD,мкг/млCFH, %мкг/млмкг/млнг/млЗдоровые (n=20)140-26070-130178-331280-52078-145КАФС (n=10)797,33 *0,00026,0 *0,000260,11 *0,28676 *0,079292,56 *0,000±156,26±13,0±122,94[346; 1392]±171,13726,79 *0,00059,0 *0,000407,43 *0,21426,5 *0,107388,50 *0,000±221,39±32,0±187,11[367;496]±190,530,4540,0140,0380,5330,162аГУС (n=20)p КАФС vs аГУСр – уровень статистической значимости различий; полужирным шрифтом выделеныстатистически значимые различия между группами*-р с группой здоровыхАктивацию классического и альтернативного путей комплемента мыоценивали по функциональной активности С4 и С3 компонентов (таб. 28). Увсех обследованных пациентов показатели активности обоих компонентовотличались от нормы.
У 30% пациентов КАФС и у 42,9% аГУС отмеченоувеличение активности как С3, так и С4 компонентов, что, таким образом,может свидетельствовать об активации и классического, и альтернативного108путей. У 30% больных КАФС и у 21,4% аГУС активность С3 компонентаоказалась повышенной при нормальной или сниженной активности С4. У 40%больных КАФС и у 35,7% аГУС активность С3 компонента была снижена, принормальной, сниженной или повышенной активности С4, указывая наактивацию АПК (таб.
28).Концентрация CFH, основного регуляторного протеина АПК, в сывороткекрови была значительно выше стандартных величин у пациентов как с аГУС,так и КАФС и достоверно не различалась между группами (таб.27). Однакопри исследовании удельной активности CFH практически у всех больных вобеих группах она оказалась ниже 60 % и в среднем составила 59% упациентов с аГУС и 26% - с КАФС (p=0,025).Таблица 28.Функциональная активность С3 и С4 компонентову больных КАФС и аГУСАктивность компонентовКАФС n=10(%)аГУС n=14(%)С3 повышен, С 4 повышен3 (30 %)6 (42,9 %)2 (20)2 (14,3)С3 повышен, С 4 сниженС3 повышен, С 4 -нормаС3 снижен, С4 сниженС3 снижен, С 4-нормаС3 снижен, С4 повышен(30%)(21,4%)1 (10)1 (7,1)2 (20)2 (14,3)1 (10)1(10)(40%)2 (14,3)(35,7%)1 (7,1)При этом у 4-х больных КАФС и у одного пациента с аГУС активность CFHбыла менее 25 %.
У двух пациентов c аГУС и обнаруженными мутациями генаCFH удельная активность составила 17 и 42%. Самая низкая активность (5%)зафиксирована у больного с крайне тяжелым течением КАФС, умершего на 7й день болезни. Корреляционный анализ выявил сильную обратную связьмежду концентрацией CFH и количеством пораженных органов в группе109КАФС (r=-0,915,p=0,001). В группе аГУС обратная связь выявлена междуактивностью CFH и количеством пораженных органов (r=-0,569, p=0,054).Такая же связь у больных КАФС была не достоверной (r=-0,426, р=0,293).Концентрация CHI у пациентов с КАФС в среднем оказалась в пределахнормальных значений (260,11 мкг/мл), а в группе аГУС – повышенной (407,43мкг/мл), и достоверно превышающей таковую при КАФС, p=0,038 (таб.
27).Однако при анализе абсолютных значений отмечена высокая концентрацияфактора у 30% больных КАФС и у 56,25% аГУС, а низкая концентрация CHI −у 3-х больных КАФС (30%) и у 2-х аГУС (12,5%), (таб. 29).Таблица 29.Концентрация CFI в сыворотке больных КАФС и аГУСФактор комплементаCFI(178-331 мкг/мл)уровеньКАФС n=10аГУС n=16низкий3 (30%)2(12,5%)нормальный4(40%)5(31,25%)высокий3(30%)9(56,25%)Концентрация CFB в среднем у больных аГУС оказалась в пределахнормальных значений, а в группе КАФС несколько их превосходила (таб. 27).При анализе абсолютных значений отмечено, что у 2-х больных аГУС уровеньCFB был ниже нормы (таб.30).Таблица 30.Концентрация CFB в сыворотке у больных КАФС и аГУСФактор комплементаCFB(280-520 мкг/мл)уровеньКАФС n=10аГУС n=20низкий0(0%)2 (10%)нормальный5 (50%)10(50%)высокий5(50%)8(40%)110Количественное содержание CFD оказалось повышенным почти вдвое посравнению с нормой у пациентов обеих групп и достоверно не различалосьмежду группами КАФС и аГУС.
Установлена сильная прямая корреляционнаясвязь между уровнями CFI и CFD в обеих группах (для КАФС r=0,935;p=0,000, для аГУС r=0,890; p=0,000), (рис. 20). В группе КАФС выявленасильная обратная связь активности CFH с концентрацией CFD (r= -0,757;p=0,049).Рисунок 20. Связь между концентрациями CFI и CFD у больных КАФС иаГУСВ группе аГУС обнаружена прямая связь между содержанием в сывороткеCFB и С3 компонента комплемента (r=0,545; p=0,013). Наличие взаимосвязеймежду факторами комплемента и клиническими показателями ТМА выявленыв группе КАФС. Так, уровни факторов I и D прямо коррелировали с уровнемЛДГ ( CFI: r= 0,757; p=0,049, CFD : r=0,821; p=0,023) и креатинина (CFI: r=0,934; p=0,001, CFD : r=0,862; p=0,006) и обратно с выраженностьютромбоцитопении (фактор I: r=-0,731; p=0,039, фактор D: r= -0,690; p=0,023),(рис.
21).111a)уровнем ЛДГ и CFI(r= 0,757; p=0,049)b)числом тромбоцитов иCFI (r=-0,731; p=0,039)c) уровнем креатинина иCFI(r=0,934;p=0,001)Рисунок 21. Связь между лабораторными показателями ТМА иконцентрацией CFI в группе КАФС3.4.1. Факторы комплемента и поражение почекВ группе КАФС выявлена сильная связь между показателями функциипочек в острый период и концентрацией факторов комплемента D и I.Концентрацияобоихфакторовкомплементапрямокоррелироваласкреатинином и обратно – с СКФ (таб. 31). В группе аГУС аналогичные связиобнаружены не были.Таблица 31.Корреляции факторов комплемента CFD и CFI с показателями функциипочек у больных КАФСCFDCFIСКФ острый эпизодКреатининrs-0,7860,918p0,0210,000rs-0,8100,845p0,0150,002р – уровень статистической значимости различий; полужирнымшрифтом выделены статистически значимые различия междугруппамиВ группе аГУС выявлена прямая связь систолического АД с факторамикомплемента CFD и CFI (таб.
32). Несмотря на то, что по степени тяжести АГразличий между группами не было, в группе КАФС достоверной связи междууровнем систолического АД и факторами D и I не выявлено. Однако112обнаружена сильная прямая связь с концентрацией CFB (таб. 32).Таблица 32.Связь между систолическим АД и факторами комплемента у больныхКАФС и аГУСсистолическое АДКАФСаГУСCFHактивностьCFHCFDCFICFBrs0,172-0,5720,480,5850,702p0,6340,1380,160,0760,024rs0,1270,1610,5750,564-0,118p0,6150,6360,040,0450,63р – уровень статистической значимости различий; полужирнымполужирным шрифтом выделены статистически значимые различия между группами3.4.2.
Факторы комплемента и гематологические маркеры ТМАПо результатам корреляционного анализа связей между концентрациейфакторов комплемента и показателями гемоглобина и тромбоцитов в острыйпериод в обеих группах не выявлено. Однако выявлена сильная прямая связьмежду факторами CFD и CFI с уровнем ЛДГ в группе КАФС (таб.33).Таблица 33.Связь между факторами комплемента CFD, СFI и ЛДГ в группе КАФСCFDCFIЛДГр – уровень статистической значимости различий;rs0,857полужирным шрифтом выделены статистическиp0,014значимые различия между группамиrs0,821p0,0233.5. Генетические варианты системы комплемента у пациентов аГУСИз 20 обследованных пациентов с аГУС генетические вариантынарушающие функцию (мутации), ассоциированные с аГУС, выявлены в 5случаях (25%), (таб.34).
Ни у одного из них не выявленно гомозиготныхвариантов генов. У двух пациентов выявлено по 1 генетическому варианту,ассоциированному с развитием аГУС, у 2-х – по 2 и у одного пациента – 3. Удвух пациенток (№2,3) обнаружены одинаковые изменения в гене CFHR5.113Анализ нашей небольшой когорты больных аГУС с выявленными мутациямипоказал, что у 3-х из них (№1,4,5) идентифицированы разные, но нарушающиефункцию, мутации гена С3 (таб.34). Необходимо отметить, что у всех 5-ипациентов с выявленными генетическими вариантами «affecting function»наблюдается выраженное нарушение функции почек, 3-е из них к моментузавершения исследования достигли почечного исхода, причем одному из нихвыполнена трансплантация почки с последующим назначением экулизумаба.Кроме того комплемент-блокирующую терапию на протяжении 1,5 летполучает также пациент №5.Следует отметить, что у всех обследованных пациентов (n=20) помимомутаций выявлены генетические варианты генов системы комплемента снеопределенным клиническим значением – variants of unknown significance"(VUS).Таблица 34.Характеристика пациентов аГУС с генетическими вариантами,влияющими на функциюполвозрастторганноепоражениеисходгенетические варианты«affecting function»генетические варианты снеизвестным клиническимзначением (VUS)№1жен43почки, ЦНС,легкие, ЖКТ,глазаТПНС3 c.3395 G>T гетCFHc.1419 G>A№2жен18почки легкиеТПНCFHR5 с.1067 G>A гетCFH c.184 G>A гет,CFH с.2016 A>G гетADAMTS-13 c.2699 C>T гет№3жен32Почки, ПЭпечень,легкие, ЦНСХБП 3аАГCFHR5 с.1067 G>A гетСFH c.1548 T>A гетCFH c.2016 A>G гомоCFHc.2808 G>T гомоTHBDc.1418 C>T гет№4муж19Почки, ЦНСТПН,АТПС3c.3856 G>A гетADAMTS-13c.1016 C>G гетCFHc.1204 C>T гомоCFHc.1419 G>A гомоADAMTS-13 c.1342 C>G гомоADAMTS-13 c.1852 C>G гет№5муж34ПочкиХБП 2АГС3c.1210G>T гетMCPc.983 delA делецияMCPc.986 delC делецияCFH c.2016 A>G гомоCFHc.2808 G>T гомоADAMTS-13 c.1342 C>G гомоПЭ-преэклампсия, ЦНС-центральная нервная система, ТПН-терминальная почечнаянедостаточность, ХБП-хроническая болезнь почек, АТП- аллотрансплантация трупнойпочки, АГ –артериальная гипертензия, гет- гетерозигота, гомо-гомозигота114VUS встречались как в гомо-, так и в гетерозиготном вариантах.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
