Диссертация (1140950), страница 22
Текст из файла (страница 22)
27). Однако анализконцентрации CFI у каждого пациента (таб.29) позволил установить, что у 30%больных с КАФС и у 12,5% - аГУС концентрация CFI оказалась нижереференсных значений. По данным V. Fremeaux-Bacchi et al., концентрацияданного фактора снижена у половины из 10% больных аГУС с вариантами генаCFI,укоторыхбылиобнаруженыгомозиготныемутацииданногорегуляторного протеина (мутации 1 типа, ведущие к уменьшению количествасинтезируемого фактора) [41]. Обнаруженная нами почти у трети больныхКАФС низкая концентрация CFI позволяет предположить наличие аналогичныхмутаций и у этой группы пациентов. Таким образом, у части больных КАФСдисрегуляция системы комплемента может быть обусловлена генетическимдефектомCFI,основногобелка,расщепляющегоС3-конвертазуальтернативного пути комплемента. Однако для подтверждения этогопредположения необходимо генетическое обследование больных КАФС.У больных аГУС концентрация CFB в среднем оказалась в пределахнормальных значений, а в группе КАФС несколько их превосходила (таб.
27).Однако при анализе абсолютных значений отмечено, что у 2-х больныхатипичным ГУС уровень CFB был ниже нормы (таб.30), что дает основаниепредполагать у них наличие вариантов гена CFB, влияющих на функцию. Вгруппе КАФС низких значений концентрации CFB не отмечено (таб.30).Количественное содержание CFD в среднем было высоким у пациентовобеих групп и достоверно отличалось от группы здоровых. По нашим даннымсредние концентрации факторов, участвующих в формировании С3 конвертазыАПК и, таким образом, усиливающих активность альтернативного путикомплемента (CFB, CFD) и подавляющих таковую (CFH, CFI) у пациентов как саГУС, так и с КАФС, повышены. С нашей точки зрения, повышение уровняфакторов CFB и CFD у пациентов обеих групп свидетельствует об активацииальтернативного пути комплемента, а возрастающие концентрации факторов Н131и I у больных с тромботическими микроангиопатиями можно рассматриватькаккомпенсаторнуюреакциюрегуляторныхмеханизмовкомплемента,направленную на подавление избыточной активации АПК.
Мы полагаем, чтоповышенная концентрация регуляторных белков, по-видимому, являющаясярезультатом избыточного синтеза печенью, способна обеспечить нормальнуюрегуляцию альтернативного пути комплемента в физиологических условиях,однако ее становится недостаточно при воздействии любых триггерныхфакторов, дополнительно активирующих комплемент не только при аГУС, но ипри КАФС. Это предположение подтверждается нашими данными о наличиидостоверной связи между повышением уровней CFI и CFD у больных какаГУС, так и КАФС (рис.20).
Значимость этих наблюдений подкрепленавыявлением достоверных связей между повышением концентраций CFI и CFDи уровнем ЛДГ, креатинина и тромбоцитов в группе КАФС (рис. 21).Указанные закономерности выявлены только в группе КАФС, что, на первыйвзгляд, трудно объяснить. Однако можно предположить, что генерализованноемикротромбообразование,ассоциированноесантифосфолипиднымиантителами, сопровождается генерализацией большого количества тромбина,что приводит к активации комплемента [112].
C другой стороны, активацияАПК в этой ситуации может быть также следствием эндотелиальногоповреждения,вызванногоАФА.Такимобразом,результатынашегоисследования дают основания предполагать, что у больных КАФС комплементне просто вовлечен в патологический процесс в рамках системноговоспалительного ответа, как при сепсисе или ДВС, а находится в состоянииизбыточной активации, к которой могут привести перечисленные причины, вособенности при наличии генетического дефекта системы комплемента,аналогичного таковому у больных с аГУС.
Косвенно это подтверждаетсянашими данными о высокой активности С3 у 30% пациентов с КАФС, низкойактивности CFH у части из них и о низких значениях концентрации CFI у 30%больныхэтойгруппы.Возможно,именносочетаниециркуляции132антифосфолипидных антител и наличия ранее существующих измененийсистемы комплемента у данной небольшой когорты больных обусловливаетразвитие такой тяжелой полиорганной патологии, как КАФС.
По-видимому,взаимодействиеАФАисистемыкомплементанесколькимипутями.Во-первых,активироватьсистемукомплемента,экспериментепоразвитиюданныечтоосложненийможетантителабылоосуществлятьсямогутнапрямуюпродемонстрированобеременностиумышейвсантифосфолипидными антителами [49]. На экспериментальной модели АФСбылопоказано,чтодляреализациипатологическогодействияантифосфолипидных антител на плаценту необходимы С3, С4, С5 и С6компоненты комплемента, поэтому у особей с дефицитом указанных факторовбеременностьпротекаланормально.Какбылоустановлено,антифосфолипидные антитела активируют систему комплемента локально вплаценте, образующиеся при этом анафилотоксины и мембран-атакующийкомплекс оказывают на нее повреждающее действие, что приводит к задержкероста или гибели плода.
Активация системы комплемента у пациентов спервичным АФС и циркулирующими АФА была также продемонстрирована висследовании К. Breen et al. даже в отсутствие тромботических событий.Авторы статьи предположили, что у пациентов с антифосфолипиднымиантителами система комплемента активирована, однако для развития тромбозовнеобходимы дополнительные триггерные факторы [17].Результаты нашего исследования позволяют предположить, что упациентов с АФС антифосфолипидные антитела, возможно, вызываютнекоторую исходную активацию системы комплемента, которая усиливаетсяпри воздействии дополнительных триггерных факторов.
В то время каксуществующие генетические дефекты белков-регуляторов не позволяютсправиться с избыточной активацией, развивается комплемент-опосредованноеповреждение эндотелия, дополнительное к имеющемуся вследствие прямоговоздействияантифосфолипидныхантител,результатомчегоявляется133составляющееосновуКАФСтромбообразование. Такимгенерализованноемикроциркуляторноеобразом, полученные намиданные вполнесогласуются с одной из гипотез патогенеза КАФС – гипотезой эндотелиальногоповреждения[83].воздействиемнараспространенноеОчевидно,чтоэндотелиальныенабольшоймассивное,клеткиплощадиобусловленное(АФАидвойнымкомплемент),микроциркуляторногоируслаэндотелиальное повреждение будет сопровождаться и активацией системыкоагуляции с генерацией избыточного количества тромбина, которое способнодлительно поддерживать активное внутрисосудистое свертывание крови.Можно предположить и обратное взаимодействие системы комплемента икоагуляции, когда активированные факторы каскада свертывающей системыкрови и, в особенности тромбин, который в избытке образуется при КАФС впроцессе распространенного микротромбообразования, индуцированного АФАпутем активации тромбоцитов и эндотелиальных клеток, в дальнейшемспособствуютдополнительнойактивациисистемыкомплементаиподдерживают её.ЗАКЛЮЧЕНИЕТаким образом у пациентов с КАФС, как и с аГУС, имеются признакиактивации альтернативного пути комплемента.
При КАФС соотношениеконцентрациииудельнойактивностиCFHподчиняетсятемжезакономерностям, что и при аГУС, позволяя предполагать возможностьгенетического дефекта данного фактора. Результаты нашего исследования даютоснования высказать предположение о возможном развитии КАФС у техпациентов с АФА, которые имеют генетический дефект в системе комплемента.134ВЫВОДЫ1. Как аГУС, так и КАФС, представляют собой формы ТМА с генерализованнымполиорганным поражением, особенностями которого являются более низкий индекспоражения органов (2,67 vs 4,77, р=0,000) и склонность к рецидивированию упациентов с аГУС.2. Исходы острого эпизода ТМА у пациентов с аГУС и КАФС сопоставимы: частоталетальных исходов составила 26,7% в группе КАФС и 22,5% в группе аГУС, ТПНчаще достигали пациенты с аГУС: 44,9%против 30% у больных КАФС.Факторами, влиявшими на летальность в группе аГУС, оказались не назначениеантикоагулянтов и сохраняющаяся анемия; в группе КАФС – индекс органногопоражения и наличие поражения легких, тогда как наличие ДВС синдрома явилосьфактором неблагоприятного прогноза для обеих групп.3.
У пациентов с КАФС и аГУС изменения факторов комплемента, формирующихС3-конвертазу альтернативного пути и факторов, регулирующих его активность,имеют общие закономерности и представлены повышенным по сравнению создоровыми людьми содержанием CFH, CFI, CFB и CFD, что указывает на участиекомплемента в механизмах микроциркуляторного тромбообразования при КАФС.4. В обеих группах больных ТМА отмечено снижение удельной активности фактораН, более выраженное у пациентов с КАФС по сравнению с больными аГУС (26% vs59% p=0,014) при высоком и практически одинаковом уровне его в крови, что даетоснования предполагать возможность генетического дефекта CFH при КАФС ирассматривать дисбаланс между активностью и содержанием данного фактора каккомпенсаторную реакцию, направленную на обеспечение нормальной функцииальтернативного пути комплемента в физиологических условиях при обеих формахТМА.5. Возможно, КАФС развивается у пациентов-носителей антифосфолипидныхантител, имеющих генетический дефект в системе комплемента, что обусловливаетсочетание двух патогенетических механизмов повреждения эндотелия, приводящихк быстрой генерализации микроангиопатического процесса.135Практические рекомендации1.
У пациентов с острым эпизодом ТМА необходимо в круг дифференциальногодиагноза включать КАФС и обязательно назначать исследование АФА.2. У больных с КАФС, при неэффективности традиционных методов лечения,возможно применение комплемент-блокирующей терапии.3. У больных с КАФС целесообразно проводить генетический анализ системыкомплемента.136Список сокращенийАГаГУСАДАКЛАТАФААФСАФСНБМКВАВНГУСДАДКАФСМАГАМКГНМПГНМЦРНСОИМОНМКОПППАФССПУСАДСКВСкрСКФТМАТТПТПНТЭЛАФВ––––––––––––––––––––––––––––––-артериальная гипертонияатипичный гемолитико-уремический синдромартериальное давлениеантикардиолипиновые антителаантителаантифосфолипидные антителаантифосфолипидный синдромАФС - ассоциированная нефропатиябазальная мембрана клубочкаволчаночный антикоагулянтволчаночный нефритгемолитико-уремический синдромдиастолическое АДкатастрофический антифосфолипидный синдроммикроангиопатическая гемолитическая анемиямезангиокапиллярный гломерулонефритмезангиопролиферативный гломерулонефритмикроциркуляторное руслонефротический синдромострый инфаркт миокардаострое нарушение мозгового кровообращенияострое повреждение почекпервичный антифосфолипидный синдромсуточная протеинуриясистолическое АДсистемная красная волчанкакреатинин сыворотки кровискорость клубочковой фильтрациитромботическая микроангиопатиятромботическая тромбоцитопеническая пурпуратерминальная стадия почечной недостаточноститромбоэмболия легочной артериифактор фон Виллебранда137ФСГСУЗДГУЗИ–––фокально-сегментарный гломерулосклерозультразвуковая допплерографияультразвуковое исследованиеХГНХПНCFBCFDCFHCFIC3–––––––хронический гломерулонефритхроническая почечная недостаточностьфактор комплемента Вфактор комплемента Dфактор комплемента Hфактор комплемента Iтретий компонент комплементаC4–четвертый компонент комплемента138СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ1.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
