Диссертация (1140950), страница 21
Текст из файла (страница 21)
Частота летальныхисходовприКАФСсоставила26,7%,чтоотличаетсяотданныхмеждународного регистра, в котором частота летальных исходов составила 48%у больных ВАФС и 33% − ПАФС [115]. Мы полагаем, что это может бытьсвязано с высокой информированностью врачей Клиники им.Е.М.Тареева вотношении ТМА, и, как следствие, быстрой диагностикой и своевременнымначалом лечения, в то время как регистр обобщает случаи из разных лечебныхучреждений и стран, где, очевидно, используются разные подходы кдиагностике и лечению. Оказалось, что практически все наши больныеполучали плазмотерапию (n=28, 93,3%), в то время как по международным125данным лечение плазмой проводилось только в 35% случаев.
Возможно,именно назначение плазмотерапии обусловливает более низкую частотулетальных исходов среди наших больных КАФС, так как по остальным видамтерапии наши данные не отличаются от международных.Мы отметиливлияние разных схем лечения и на почечный исход (таб.26). У пациентов сКАФС, получавших иммуносупрессивную терапию (ИСТ) реже наступала ТПНкак при вторичном АФС, так и при первичном. Несмотря на то, что по даннымлитературы, использование цитостатиков при ПАФС не имеет дополнительногоположительного эффекта, в этих исследованиях не анализировали отдаленныйисход [113]. Мы полагаем, что эффективная ИСТ, по—видимому, можетснижать титр циркулирующих АФА, уменьшая их воздействие на эндотелий ипрекращая дальнейшую активацию системы коагуляции и комплемента.Обратные взаимоотношения между видом терапии и почечным исходомотмечены в группе аГУС: при назначении ИСТ (преднизолон и/илицитостатики) почечный исход был хуже, что указывает на различныепатогенетические механизмы развития острой ТМА при КАФС и аГУС,несмотря на их сходство по многим клинико-лабораторным параметрам.
Из 9(18,4%) пациентов аГУС, получавших лечение экулизумабом, трое – умерли, утроих – наблюдалось частичное восстановление функции почек, а в остальныхтрех случаях – сохранялась диализзависимая почечная недостаточность.Однако необходимо отметить, что во всех случаях назначение экулизумабабыло отсроченным во времени.Генетическое исследование комплемента было выполнено 20 пациентам саГУС. У четверти из них (25%), 5 больных идентифицированы генетическиеварианты, нарушающие функцию, ассоциированные с развитием аГУС, чтосопоставимо с данными других исследователей о частоте обнаружениягенетических нарушений при спорадических формах аГУС [56]. У нашихпациентов выявлены генетические варианты, влияющие на функцию: CFHR5 в2-х случаях, CFH у одного пациента, С3 – в 2-х случаях и у одного пациента 2126варианта гена MCP по типу делеции.
Учитывая небольшое количествообследованныхпациентов,установитьгенетически-фенотипическиекорреляции и провести статистический анализ не представляется возможным.Однако обращает на себя внимание большóе количество генетическихвариантовснеопределеннымклиническимзначением(VUS)увсехобследованных пациентов, причем только в 1 случае был выявлен единичныйVUS, а у большинства обследованных (65%) было обнаружено 2-3 варианта и у5% больных – носительство 4 и даже 6 VUS. Частота встречаемости данныхвариантов в популяции в основном превышает 20%, однако для некоторых VUSсогласно международным генетическим базам данных, последняя составляет неболее 10%. Так, 2 генетических варианта гена С3 (c.941 C>T, c.304 C>G)встречаются в популяции не более чем в 5 %. В нашей когорте аГУСсочетанное носительство этих двух VUS выявлено у 4-х больных (20%).Аналогичные сочетания вариантов гена С3 (c.941C>T, c.304C>G) были ранееописаны китайскими авторами, исследовавшими генетический профильсистемы комплемента у 23 пациентов с аГУС и отнесшими эти изменения кгруппе полиморфизмов высокого риска [141].
Таким образом, можнопредположить, что наличие нескольких «незначительных» генетическиханомалий системы комплемента под воздействием триггерных факторов(инфекция, беременность, диарея), активирующих комплемент, по-видимому,способно обеспечивать гиперактивацию АПК и развитие острой ТМА.Изменения системы комплемента выявлены у всех пациентов как аГУС,так и КАФС. По данным литературы, у больных атипичным ГУС уровень С3снижен в 50% случаев (метод нефелометрии), а С4 – нормальный, чтосвидетельствуетобактивациикомплементапреимущественнопоальтернативному пути [63].
В нашем исследовании частота снижения С3 вгруппе аГУС составила 35,7%, что сопоставимо с международными данными.Аналогичные показатели частоты снижения С3 отмечены нами у 40% больныхв группе КАФС. В нашем исследовании у пациентов обеих групп были127выявлены признаки вовлечения в патологический процесс не толькоальтернативного пути комплемента, но и классического. Так, высокаяфункциональная активность С3 и С4 компонентов выявлена у 30% больныхКАФС и у 42,9% - аГУС (таб.26).
На первый взгляд, ситуация одновременнойактивации обоих путей комплемента может показаться парадоксальной. Однакопроводимые в последние годы исследования позволили установить что, как вэксперименте, так и в клинической практике при ряде заболеваний имеютсяпризнаки активации обоих путей комплемента. Так, одновременная активацияклассическогоиальтернативногопутейбылапродемонстрировананаэкспериментальной модели волчаночного нефрита у мышей [11].
При изученииобщих закономерностей участия системы комплемента в формированиииммунного ответа у здоровых лиц были продемонстрированы признакиактивации обоих упомянутых путей активации комплемента в результатевоздействия разных триггерных факторов, а также их совместный вклад вобразование анафилотоксинов, опсонинов, хемоаттрактантов и комплексамембранной атаки [79].В нашем исследовании у 30% больных КАФС и у 21,4% аГУС активностьС3 была повышена (таб.28). Повышение функциональной активности С3 принормальнойилисниженнойактивностиС4,вероятнеевсего,можетсвидетельствовать о так называемых мутациях «gain-of-function» (т.е. мутацияхс усилением функции) в гене компонента С3, в результате чего последнийприобретает стабильную форму за счет нарушенного связывания с белкамирегуляторами CFH и MCP. По данным литературы, такие мутации встречаютсяу больных аГУС в 5-15 % случаев [30].Наиболее часто развитие аГУС ассоциировано с мутациями в гене CFH.
Внашем исследовании провести генетический анализ удалось только 20пациентам, причем мутации в гене CFH обнаружены лишь у одного из 5пациентов с идентифицированными аномалиями. В 20-и случаях мыисследоваликонцентрациюфакторов,регулирующихактивность128альтернативного пути комплемента в сыворотке крови, а у 7-и из этихпациентов проведен и генетический анализ. Содержание CFH у больных обеихгрупп (КАФС и аГУС - 797,33 и 726,79мкг/мл) оказалось достоверно выше, чемв группе здоровых (140-260 мкг/мл), (таб. 27). При этом активность CFH быладостоверно ниже нормальных значений в обеих группах, а при КАФС (26%)достоверно ниже, чем при аГУС (59%), p=0,014.
Мы полагаем, что нормальнаяили высокая концентрация CFH является компенсаторной реакцией организма,направленной на обеспечение нормальной функции альтернативного путикомплемента при наличии аномалии его основного регуляторного белкавследствие мутации гена CFH. Таким образом, большое количество факторауравновешивает его сниженную активность.
Это подтверждается результатамиобследования одной нашей пациентки (таб.32, пациентка №3), у которой былвыявлен вариант гена CFH, ассоциированный с развитием аГУС, аконцентрация CFH в сыворотке оказалась очень высокой (881 мкг/мл). Нашиданные сопоставимы с результатами других исследований, в которых, однако,только констатируется высокая концентрация CFH без определения егоактивности и объяснений возможных причин этого феномена. Результаты,аналогичные нашим, были получены Dragon-Durey et al. у пациента сидентифицированной гетерозиготной мутацией CFH, у которого нормальнаяконцентрация фактора сочеталась со снижением его активности до 50 % [30]. Снашей точки зрения, у пациентов с генетическим дефектом CFH инеполноценной его функцией избыточный синтез данного фактора печенью,возможно, позволяет сохранить суммарную функцию CFH в пределах,достаточных для обеспечения нормальной регуляции альтернативного путикомплемента.
Мы полагаем, что увеличенная продукция CFH способнаограничивать активацию альтернативного пути комплемента в отсутствиедополнительных комплемент-активирующих состояний даже при сниженнойактивности фактора. Однако при развитии любой триггерной ситуации(инфекция, беременность и т.п.), вызывающей дополнительную активацию129комплемента, достигнутой компенсации становится не достаточно. Нашепредположение находит подтверждение в работе Loirat C. и Fremeaux-bacchi V.,изучавших генетически-фенотипические взаимодействия у больных аГУС.
В ихкогорте больных активность CFH оказалась сниженной и в среднем составила35% при нормальной концентрации фактора в плазме. Генетический анализподтвердил наличие мутаций гена CFH у всех пациентов с низкой активностью,при этом у пациентов с активностью CFH менее 5% были выявленыгомозиготные мутации [3, 30]. С нашей точки зрения, это свидетельство того,что показатель активности СFH является более информативным и лучшеотражает состояние системы комплемента, что подтверждается нашимиданными о наличии сильной обратной связи между уровнем активности CFH иколичеством пораженных органов у пациентов с аГУС (r=-0,569; p=0,05).
Убольных КАФС мы выявили аналогичные аГУС закономерности – сочетаниевысокой концентрации CFH с низкой его активностью. В нашей работеактивность CFH была достоверно ниже в группе КАФС, чем в группе аГУС, и увсех пациентов уровень ее не превышал 50% (таб.25), тогда как в группе аГУС20% больных имели нормальную активность фактора. Полученные данныеподтверждают роль дисрегуляции альтернативного пути комплемента впатогенезе острой тромботической микроангиопатии, ассоциированной сприсутствием антифосфолипидных антител, и позволяют предположить, чтоКАФС, по-видимому, может развиваться у тех больных с АФА, которые имеютгенетический дефект в системе комплемента.
Таким образом, результатынашего исследования согласуются с теорией «двойного удара», объясняющейразвитиекакАФС,такиаГУС,результатомвзаимодействияпредрасполагающего и триггерного факторов. Применительно к КАФСпредрасполагающих факторов, по-видимому, может быть два – генетическийдефект и антифосфолипидные антитела, хотя последние, безусловно, можнорассматривать и как триггерный фактор, вызывающий дополнительнуюактивацию комплемента у предрасположенных лиц.130Исследование CFI показало, что его концентрация в среднем былаповышенной в группе аГУС и нормальной при КАФС (таб.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
