Диссертация (1140950), страница 20
Текст из файла (страница 20)
показана ведущая роль в развитии патологиибеременности при АФС именно комплементарных факторов и не только за счетповреждающегодействияМАК,ноипосредствомразвитияС5а-ассоциированного воспаления [49].Разнообразные клинические проявления в дебюте острого эпизода ТМАбыли выявлены как у больных КАФС, так и аГУС. Развитие артериальнойгипертензии в сочетании с мочевым синдромом было частым первымклиническим проявлением в обеих группах, с некоторым преобладанием упациентов с аГУС (26,5% vs 16,7%). Это подтверждает ранее высказанноепредположение о возможном субклиническом течении ТМА с постепеннымначалом [126].Необходимо отметить, что лишь у 38,8% пациентов аГУС заболеваниеманифестировало развитием ОПП, которое считается основным клиническимпроявлениемданнойформыТМА.Востальныхслучаяхпервымипроявлениями были развитие диареи, ишемического инсульта, судорожногосиндрома и ТЭЛА.
Наши данные согласуются с данными предыдущихисследований, указывающих на необходимость высокой настороженностиврачей разных специальностей в отношении ТМА [74].Тем не менее, как правило, при любой форме ТМА основным органоммишенью в дебюте или в развернутую клиническую стадию оказываютсяименно почки [94]. Так, в нашем исследовании все больные в обеих группах120имели поражение почек. Однако, в группе КАФС достоверно преобладалсиндром сосудистой нефропатии (66,7%), а в группе аГУС – ОПП (73,5%),(рис.10).Дляобъясненияэтихразличийнеобходимообратитьсякпатофизиологии АФС, при котором ведущим проявлением почечной патологииявляется АФС-нефропатия (АФСН), клинически проявляющаяся синдромомсосудистойнефропатии,аморфологическипредставляющаясобойинтраренальный вазоокклюзивный процесс, сочетающий острые признакиТМА с хроническими сосудистыми изменениями (фиброзная гиперплазияинтимы,артерио-иартериолосклерозиорганизующиесятромбысреканализацией или без нее) [45, 134].
В нашем исследовании у 8 пациентов(27,6%) КАФС был первым клиническим проявлением болезни, а большинствопациентов (72,4%) ранее имели признаки АФС, в основном представленныепериферическими тромбозами и патологией беремености, хотя и не во всехслучаях диагноз АФС был установлен. Таким образом, можно предположить,что эти больные, вероятно имели патологию почек (АФСН) еще до развитиякатастрофического эпизода. Однако в большинстве случаев протекающаясубклинически АФС-нефропатия своевременно не диагностируется, посколькуизменения в анализах мочи и АГ могут отсутствовать, в связи с чем состояниефункции почек не исследуют. Если же определяют уровень креатинина, то он,как правило, либо нормален, либо слегка повышен, что не обращает на себявнимание врачей и не побуждает их рассчитывать скорость клубочковойфильтрации, снижение которой является наиболее ранним признаком АФСнефропатии. Это подтверждается нашими данными о наличии АГ и мочевогосиндрома лишь у 16,7% пациентов с КАФС до развития острого эпизода.
Такжена хронический характер почечного повреждения, возможно, указываетотсутствие восстановления СКФ в его исходе (таб.5), что характерно длятечения почечной недостаточности любого генеза, когда отмечается наслоениеострого почечного повреждения на уже имеющийся хронический процесс.Косвенно наше предположение подтверждается случайной находкой признаков121хронической ТМА у нашей пациентки с СКВ, у которой морфологическоеисследование почечной ткани было выполнено за 8 лет до развития КАФС,когда клинические признаки как АФС, так и ТМА отсутствовали, а показаниемк биопсии почки стал быстропрогрессирующий волчаночный нефрит.
Нашепредположение согласуется с данными французских исследователей, которыеуказывают на развитие субклинических признаков АФСН у ряда пациентов сАФА, в отсутствие тромбозов и патологии беремености [16], когда подтвердитьдиагноз можно только после морфологического исследования ткани почки [85].Развитие синдрома сосудистой нефропатии у меньшей части пациентов саГУС (18,4%), по-видимому, указывает на возможность формирования такого«подострого» поражения, опосредованного не только АФА, но и патологиейкомплемента, поскольку повреждение эндотелия сосудов микроциркуляторногорусла, являющееся основой обеих форм ТМА, могут вызывать разныемеханизмы, в том числе воздействие АФА при КАФС и активация комплементаприаГУС.Дальнейшеемикроциркуляторногорусланарастаниепатологическихзависитналичияотиизмененийвыраженностипредрасполагающих факторов, например, генетических изменений в системекомплемента или титра антифосфолипидных антител, а также от воздействиядополнительныхтриггеров,комплемент-активирующиегенерализациипроцессакоторыесостояния.приаГУСМожномикроциркуляторногорассматриваютсякакпредположить,чтотромбообразования,приводящего к развитию ПОН, при обеих нозологических формах ТМА, будетспособствовать комбинация двух этих факторов.
Правомерность этогопреположения иллюстрирует пример одной из пациенток с аГУС, у которой онстал осложнением затянувшейся преэклампсии, являющейся одним из наиболеесильных триггеров острой ТМА, а генетическое исследование позжеидентифицировало 2 мутации в генах комплемента (CFH и CFHR5),ассоциированные с развитием аГУС (таб.34, пациент №3). В ее случаезаболевание протекало особенно тяжело, представляя угрозу жизни женщины122из-за развития полиорганной недостаточности с вовлечением 4-х органов, идажелечениекомплемент-блокирующимпрепаратомэкулизумаб,купировавшее острую ТМА, не привело к нормализаци функции почек, котораяв настоящий момент соответствует 3б стадии ХБП. Таким образом, можнозаключить, что комбинация мутаций, нарушающих функцию, с воздействиеммощного триггера, приведет к наибольшей тяжести заболевания.Спектр клинических проявлений в развернутую стадию заболеванияоказался более разнообразным у больных КАФС, что, по-видимому, отражаетгенерализованный характер тромботической микроангиопатии, в большейстепени свойственный микроангиопатическому варианту АФС в связи сисходной «системностью» болезни.
Это подтверждается большей величинойиндекса органного повреждения у пациентов с КАФС по сравнению сбольными аГУС (4,77 vs 2,67, р=0.000), (рис.14). Поражение сердца втрое чащеотмечено у больных КАФС по сравнению с больными аГУС, причем частотаэтого поражения в группе КАФС в нашем исследовании была более чем в 2раза выше, чем в зарубежных исследованиях [28]. Ни у одного пациента с аГУСв нашей когорте не зарегистрировано поражения кожи, тогда как эталокализация наряду с повреждением ЦНС, ЖКТ и легких наиболеераспространена в группе КАФС. Поражение именно этих органов преобладаеттакже у больных атипичным ГУС, встречаясь, однако, недостоверно реже, чему пациентов с КАФС.
Обращает на себя внимание практически одинаковаячастота поражения органа зрения в обеих группах. И если в литературеимеются лишь единичные наблюдения поражения глаз при аГУС [68], то внашемисследованиинарушениезрениявмоментострогоэпизодатромботической микроангиопатии отмечено у 22,4% больных.Поражение ЦНС при острых ТМА преимущественно связано с тромбозоммелких, а при КАФС нередко, и крупных артерий головного мозга.
Причиныпоявления неврологической симптоматики у пациентов с острой ТМА могутбытьразличными,учитываяостроепоражениеЦНС,развивающееся123практически у всех наших пациентов в рамках полиорганной недостаточности.Так, у больных с ОПП в олигурической стадии по мере нарастания азотемии,электролитных нарушений и гиперволемии нередко появляются симптомыэнцефалопатии – заторможенность, сонливость, судороги, характерные также идляТМА.Внашемисследованиикпроявлениямдисциркуляторнойэнцефалопатии мы также отнесли прогрессирующее снижение памяти идевиантное поведение, отмеченные в 2-х случаях КАФС.Так же, как и в случае поражения ЦНС, не всегда удается установитьточнуюпричинупатологиилегкихубольныхсполиорганнойнедостаточностью.
Учитывая ретроспективный характер исследования и анализтечения острого эпизода, в ряде случаев, по данным анамнеза и медицинскойдокументации, характер повреждения легких был не всегда ясен. Пригоспитализации больного с острой ТМА в непрофильный стационар наиболеечасто поражения легких трактовались лечащими врачами как присоединениепневмонии, однако мы обратили внимание на отсутствие характернойклинической картины инфекционного процесса в легких во всех случаях какКАФС, так и аГУС. В связи с этим при наличии у таких пациентов клиническойкартины дыхательной недостаточности и диффузной инфильтрации легочнойткани по данным рентгенологических методов обследования, в отсутствиелихорадки и воспалительных маркеров в крови, мы расценивали изменения влегких как проявления острого респираторного дистресс синдрома взрослых(ОРДС).Поражение желудка и/или пищевода было выявлено преимущественно убольных аГУС (в 26,5% случаев) и было представлено развитием эрозивноязвенногоповрежденияслизистой,выявленногоприЭГДС,котороеклинически проявляло себя абдоминальным болевым синдромом.
Мы полагаем,что обнаруженные изменения имели скорее всего ишемический характер,поскольку ни у одного из пациентов ранее не отмечалось признаков пораженияжелудка и/или пищевода и/или двенадцатиперстной кишки. Как уже было124сказано выше, достаточно часто во время острого эпизода ТМА у пациентовобеихгруппразвиваласьдиарея(какправилоумереннойстепенивыраженности, без патологических примесей, не связанная с характеромпитания) неинфекционного характера, которая была расценена как проявлениеишемическогопоражениякишечника.ДостоверночащеТМАмикроциркуляторного русла кишечника встречалось при КАФС (56,7% vs 20,4;р=0,001).
Поражение поджелудочной железы, достоверно чаще наблюдаемоепри аГУС, в 2-х случаях было первым проявлением болезни, а в остальных –развивалось позднее. Однако, с нашей точки зрения, панкреатит, вероятнеевсего, развивался в рамках ТМА, а не являлся провоцирующим фактором. Впользу этого предположения свидетельствуют отсутствие факторов риска увсех пациентов (отсутствие ожирения, желчекаменной болезни и/или язвеннойболезни двенадцатиперстной кишки или желудка, злоупотребления алкоголем),а также выявление микроангиопатического гемолиза и нарушения функциипочек одновременно с признаками поражения поджелудочной железы.Сочетанного поражения поджелудочной железы с другими органами ЖКТ ненаблюдалось ни при КАФС, ни при аГУС, что также подтверждаетпредположение о еë первичном поражении в рамках ТМА.По характеру исходов, как общего, так и почечного, в нашем исследованиибольные аГУС и КАФС достоверно не различались (таб.11).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
