Диссертация (1140950), страница 19
Текст из файла (страница 19)
Для 5пациентов с генетическими вариантами «affecting function» VUS указаны втаблице 22. У остальных 15 пациентов также выявлены VUS. При этомотмечено, что у ряда пациентов повторяются как отдельные VUS, так и ихкомбинации. Так, у пациентов №3 и 5 выявлены по 2 одинаковых генетическихварианта с неопределенным клиническим значением в гене CFH. Среди всехобследованных пациентов наиболее часто встречаемым оказался VUS в генеADAMTS 13 c.1342 C>G, который был выявлен у 60% больных. Также срединаших пациентов аГУС очень часто выявлялись генетические варианты в генеCFH (таб.35).Таблица 35.Встречаемость генетических вариантов с неопределенным клиническимзначением (VUS) у пациентов с аГУС.Наиболее часто встречающиеся VUSколичество пациентов, n (%)ADAMTS-13c.1342C>G12 (60): 4-GG, 8-CGCFH c.1419 G>A9 (45%): 3-AA,6-GACFH c.2016 A>G7 (35): 3-GG, 4-AGCFH c.2808 G>T7 (35): 3-TT, 4-GTCFH c.184 G>A5 (25): GAC3 c.304 C>G5 (25): CGC3 c.941 C>T4 (20): CTADAMTS-13 c.1852 C>G2(10): CGCFH c.1204 C>T2 (10):CTВ единичных случаях были обнаружены VUS в следующих позициях:ADAMTS-13 c.19 C>T, ADAMTS-13 c.2699 C>T, THBD c.1418 C>T, THBDc.1502 C>T, C5 c1060 C>A.
Большинство пациентов имели по три VUS вразных генах системы комплемента (n=8, 40%). У 5-и (25%) больных115обнаружено два VUS, а у 4-х (20%) – пять. По 1 (5%) больному имели один,четыре и даже 6 генетических вариантов с неопределенным клиническимзначением в кластере комплемента. При объединении всех VUS по группам взависимости от кодируемого фактора, оказалось, что больше всего VUSобнаружено в гене CFH, ADAMTS 13 и С3. Напротив генетические вариантыгена тромбомодулина и С5 встречались редко (таб.36).Таблица 36.Распределение всех VUS у пациентов с аГУС.ФакторкомплементаCFHC3C5ADAMTS-13THBD«VUS»количество пациентов, Всего «VUS» у всехn( %)пациентовCFHc.1419 G>A9 (45%):3-AA,6-GACFHc.2016 A>G7 (35): 3-GG, 4-AGCFHc.2808 G>T7 (35): 3-TT, 4-GTCFH c.184 G>A5 (25): GACFHc.1204 C>T2 (10):CTC3c.304 C>G5 (25): CGC3c.941 C>T4 (20): CTC5 c.1060 C>A1(5): CAADAMTS-13 c.1342 C>G12 (60):4-GG, 8-CGADAMTS-13 c.1852 C>G2(10): CGADAMTS-13 c.19 C>T1(5): CTADAMTS-13c.2699 C>T1(5): CTTHBDc.1418 C>T1(5): CTTHBDc.1502 C>T1(5): CT3091162116ГЛАВА 4.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯВ настоящее время в группе ТМА одним из наиболее хорошо изученных иуспешно леченных заболеваний является аГУС. Напротив, причины развитияКАФС у небольшого числа больных с АФА не установлены, единых подходов клечению нет, а эффективность предлагаемых терапевтических схем низкая.Учитывая сходство этих двух нозологических форм ТМА, мы решили сравнитьосновные клинико-лабораторные проявления у пациентов с КАФС и аГУС, атакже исследовать возможное участие системы комплемента в патогенезеКАФС.
Проведенное нами исследование продемонстрировало сходство какклинических и лабораторных характеристик, так и однотипные изменения всистеме комплемента у пациентов с КАФС и аГУС.Молодые пациенты преобладали в обеих группах, однако средний возрастбольных аГУС оказался значительно меньше, чем больных КАФС, чтосопоставимо с данными других исследователей [3, 28]. В группе КАФСпреобладали женщины, что, вероятнее всего, обусловлено значительной долейпациенток с вторичным АФС при системной красной волчанке (40,0%) вструктуре КАФС.Микроангиопатическаягемолитическаяанемияитромбоцитопениявыявлены у 20 больных КАФС (69%).
Наши данные расходятся с даннымимеждународного регистра, где частота ТМА, определяемой как сочетаниетромбоцитопении, шизоцитоза и признаков гемолиза, не превышает 14% [115].Возможно,этообусловленобольшейтяжестьюпациентовсКАФС,концентрирующихся в клинике им. Е.М. Тареева. Однако сопоставить нашиданные с международными сложно, так как ни у одного из наших пациентов неопределяли % шизоцитов в мазке периферической крови в момент острогоэпизода, в связи с чем мы ориентировались на уровень ЛДГ, а в регистре,напротив, показатели ЛДГ не учитывались. Трактовка гематологическойсоставляющей при КАФС затруднена, так как тромбоцитопения являетсясимптомом не только ТМА, но и СКВ, которой страдали более 1/3 наших117больных, и АФС в целом, как и анемия, имеющаяся у большинства пациентов сактивностью СКВ.
Однако микроангиопатический характер гемолиза в нашемисследовании был подтвержден отрицательной пробой Кумбса и высокимуровнемЛДГвовсехслучаях.Сочетаниетромбоцитопении,микроангиопатической гемолитической анемии и полиорганного поражениявследствие микроциркуляторных тромбозов соответствует представлению оКАФС как о микроангиопатическом варианте АФС [7]. Выраженностьмикроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопении в нашемисследовании оказалась большей у больных атипичным ГУС.По данным международного регистра рецидивирующее течение КАФСвстречается редко: только у 3,3% пациентов было 2 эпизода и у 1% - 3. В нашемисследовании только у двух пациентов мы наблюдали повторные эпизодыКАФС (6,7%). Напротив, при аГУС рецидивирующее течение встречаетсяпрактически в 30% случаев [39], что сопоставимо с нашими данными о 2-х иболее эпизодах острой ТМА у 20,4 % пациентов.В нашем исследовании практически в половине случаев как КАФС, так иаГУС, острый эпизод развился без установленного триггера (таб.3), чтосоответствует данным других авторов [10, 98, 105].У 8,2% пациентов аГУС и у 13,4 % − КАФС триггером послужилдиарейный синдром.
Большинство этих пациентов отмечали погрешности вдиете, употребление обильной и/или непривычной пищи накануне. Однако участи больных КАФС диарея развивалась внезапно, без видимых причин ипродолжалась в течение всего острого эпизода ТМА, регрессируя на фонепатогенетической терапии, как это имело место у больной из клиническогонаблюдения №6. В данном случае мы расценивали диарею не только какпровоцирующий фактор, но в первую очередь как проявление ишемическогопоражения стенки кишечника.У 4-х (8,2%) пациентов аГУС развился после манифестации ХГН свыраженным нефротическим синдромом (суточная протеинурия от 6 до 10 г) и118в 2-х случаях гломерулярная патология была подтверждена морфологически. Всвязи с этим мы посчитали, что развитие НС послужило триггером развитияТМА, что можно объяснить разными патофизиологическими механизмами.Известно, что при массивной протеинурии развивается подоцитопатия снарушением секреции VEGF, что приводит к повреждению эндотелия споследующим развитием ТМА [60].
Другим возможным механизмом развитияаГУС у больных с НС может быть потеря белков-регуляторов системыкомплемента с мочой и, как следствие, избыточная активация АПК с развитиеммикроангиопатии почечных капилляров. Однако нельзя исключить, что вклад вразвитие самой протеинурии вносило ишемическое повреждение почечноймикроциркуляции, а развитие НС было проявлением субклинического теченияТМА, а не ХГН. Так, в работе французских авторов указано, что у 20%пациентов аГУС наблюдается постепенное начало с субклинической анемией иколебаниями тромбоцитов, а течение заболевания характеризуется АГ,повышением уровня креатинина и протеинурией, вплоть до развития НС [3].Похожее развитие болезни мы наблюдали и у наших пациентов [2].
С другойстороны, у части пациентов возможно сочетание С3-гломерулопатии и аГУС, вэтом случае протеинурия развивается из-за повреждения гломерулярнойбазальной мембраны депозитами С3. У пациента в клиническом описании 1 невызываетсомненийналичиеХГН,доказанногоморфологическимисследованием, которое выявило изменения, характерные для ФСГС, однакопри иммунофлюоресцентном исследовании обнаружена значительная фиксацияС3 в участках склероза капиллярных петель. Таким образом, в отсутствииэлектронномикроскопического исследования, установить причину ФСГС уданногопациентанепредставляетсявозможным,таккакданныйгистологический вариант повреждения почечной ткани описан как при С3нефропатии, так и в исходе ТМА [51].
По-видимому, в данном случае, крайняястепень выраженности нефротического синдрома в дебюте ХГН явиласьтриггером для развития острой ТМА, возможно за счет реализации119генетического дефекта гена тромбомодулина.Беременность является характерным провоцирующим фактором как дляКАФС [29], так и для аГУС [38, 96].
В нашем исследовании, данный триггердостоверно чаще выявлен в группе аГУС (14,3 % vs 3,3%, р=0,010). Кроме того,отягощенный акушерский анамнез, традиционно считающийся характернойособенностью АФС, также встречался и у пациенток с аГУС. Таким образом,наши данные подтверждают исследования других авторов, указывающие наважную роль патологии комплемента в развитии акушерской ТМА. Так, вработах G.Girardi и соавт.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
