Диссертация (1139774), страница 8
Текст из файла (страница 8)
Однако, исследований по оценке ассоциации острых ЭПР игенетических полиморфизмов существенно меньше [275].В исследовании Crescenti A. и соавт. (2008) в группе пациентов с ЭПР ММвстречались чаще, при этом отмечалась значимая ассоциация между риском ЭПРи гомозиготным носительством аллеля CYP2D6*4 (OR 4,1; 95% CI 1,01-16, p =0,01) и гетерозиготным носительством аллеля CYP2D6*6 (OR 5,4; 95% CI 1,13-18;p = 0,003) [93].В исследовании Kobylecki C.J. и соавт. (2009) частота ЭПР, включая ПД, уММ была достоверно выше по сравнению с ПМ или БM. Более того, среди ММчаще встречалась некомплаентность [157].В других исследованиях не было выявлено взаимосвязи между развитиемЭПР и наличием функционально дефектных аллелей CYP2D6 [207, 238].
Крометого, в одном из исследований у 3 пациентов с генотипом CYP2D6*4/*4 (ММ),принимавших антипсихотики-субстраты CYP2D6 в течение нескольких лет,отсутствовали клинические проявления ЭПР [104].Также в исследовании Roh H. и соавт. (2001) среди пациентов, получавшихгалоперидол в суточной дозировке более 20 мг/сут., не было выявлено отличиймежду группами с генотипами CYP2D6*1/*1, *1/*10 и *10/*10 по величинеравновесных плазменных концентраций галоперидола и восстановленногогалоперидола, нормализованных по отношению к дозе (концентрация/доза ЛС)[221]. Таким образом, вероятно, CYP2D6, обладая высокой аффинностью, но40меньшей активностью по сравнению с CYP3A4 и CYP1A2, играет ведущую рольв метаболизме галоперидола при назначении его в низких дозах [78].
Приназначении же галоперидола в дозах выше 20 мг/сутки возрастает рольизоферментов цитохрома CYP3A4 и CYP1A2, и необходимо учитывать еговозможныефармакокинетическиевзаимодействиясиндукторамии/илиингибиторами данных изоферментов [16].Таким образом, к настоящему моменту результаты исследований по оценкеассоциации полиморфизмов гена CYP2D6 и развития ЭПР при терапииантипсихотиками являются противоречивыми. Это может быть связано сретроспективным анализом, небольшими объемами выборки, различиями вдизайне исследований, разнородностью оцениваемых ЭПР, характеристик иэтнической принадлежности пациентов, особенностями фармакокинетики ифармакодинамики самих антипсихотиков [213]. Кроме того, как правило, редкие испецифичные для определенных демографических групп аллели не определяются,а выявление дупликации генов проводится не количественно, а качественно [116].В то же время, стоимость лечения пациентов с психической патологией,имеющих фенотип УБМ или ММ по CYP2D6, была на 4000–6000 $ в год дороже,по сравнению с затратами на лечение пациентов с фенотипами ПМ и БМ, а такжеу ММ была выше продолжительность лечения [87].
Достижения фармакогенетикиза последние десятилетия, доступность методик генотипирования многихполиморфизмов, в том числе, коммерческих наборов, позволяют в перспективе,при рациональном подходе, существенно повысить эффективность и безопасностьфармакотерапии шизофрении, а также снизить затраты [84, 213, 275].Чрезвычайноактуальнымявляетсяустановлениеклиническойцелесообразности и четких показаний для генотипирования тех или иныхполиморфизмов(определениярезультатовклиническойвкатегорийпрактике.пациентов)Согласноиобщимприменениюегорекомендациям,генотипирование наиболее целесообразно у пациентов с высоким рискомразвития НПР, при назначении ЛС с узким терапевтическим индексом, надлительный период, с прогностически неблагоприятными НПР, что в полной мере41можно отнести к антипсихотикам [25].
Учитывая ограниченную способностьпсихически больных сообщать об анамнезе, симптомах заболевания и НПР,генотипированиеэтойкатегориипациентовможетбытьещеболеевостебованным, однако количество фармакогенетических исследований среди нихневелико.Информация о фармакогенетических особенностях включена в аннотации140 лекарственных препаратов, одобренных FDA, включая антипсихотики [265].В частности, у ММ по CYP2D6 рекомендуется использовать более низкие дозыарипипразола, клозапина, илоперидона, перфеназина, пимозида и тиоридазина[260].ЭкспертыРабочейгруппыпофармакогенетикеКоролевскогофармацевтического Общества Нидерландов (the Royal Dutch PharmacistsAssociation–PharmacogeneticsWorkingGroupрекомендуют(DPWG))генотипирование по CYP2D6 при назначении арипипразола, рисперидона,галоперидола и зуклопентиксола [245] и по CYP1A2 при назначении клозапина[140].
При выявлении генотипа ММ, ПМ и УБМ по CYP2D6 рекомендуетсяназначение кветиапина, клозапина или оланзапина вместо рисперидона.Максимально полезными для практики являются рекомендации пооптимизации использования наиболее часто применяемых антипсихотиков,имеющих высокую частоту клинически значимых НПР, к которым можно отнестигалоперидол.
Согласно рекомендациям DPWG, при генотипе ММ по CYP2D6необходимо снизить дозу галоперидола до 50% от терапевтической илирассмотреть возможность замены антипсихотика. При генотипе УБМ по CYP2D6существуетвероятностьнедостижениятерапевтическихконцентрацийгалоперидола, в связи с чем рекомендуется назначение альтернативныхантипсихотиков либо контроль уровня галоперидола в плазме крови [99].Втожевремя,генотипированиепоCYP2D6приназначенииантипсихотиков не вошло в практические рекомендации экспертов Европейскогонаучного фонда (European Science Foundation, ESF), что говорит об отсутствииконсенсуса среди медицинских сообществ США и Европы [37]. Более того, с42учетом этнической структуры населения Российской Федерации, рекомендации,основанныенарезультатахклиническихисследований,проведенныхвпопуляциях США и Европы, не могут быть экстраполированы на отечественнуюклиническую практику. Таким образом, необходимо проведение дальнейшихфармакогенетических исследований, учитывающих этнические особенностираспространенностиполиморфизмов,эффектами антипсихотиков.ассоциированныхсклиническими43ГЛАВА 2.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫПротокол диссертационного исследования был одобрен Комитетом по этикеКГМА – филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России.2.1. Этапы исследованияИсследование состояло из 4х основных этапов (см. Табл. 2.1.):1. Анализ расходов и потребления антипсихотиков и корректоров ЭПР вРКПБ в 2008-2012 гг. и фармакоэкономический анализ минимизации затрат.На основании данных аптеки ГАУЗ «РКПБ им.акад. В.М. Бехтерева МЗ РТ»(РКПБ) о закупках ЛС в 2008-2012 гг., мы провели анализ расходов и ATC/DDDанализ потребления антипсихотиков и корректоров ЭПР по международнымнепатентованным наименованиям (МНН).
Также мы рассчитали стоимость 1 DDDвсех препаратов антипсихотиков (в 2012 г.).2. Анализ СС об НПР при применении типичных и атипичныхантипсихотиков по данным подсистемы «Фармаконадзор» АИС Росздравнадзора.Мы проанализировали СС об НПР при применении типичных и атипичныхантипсихотиков (количество и динамику подачи СС, структуру НПР приприменении типичных и атипичных антипсихотиков (по виду осложнений), ЭПРпри применении галоперидола и рисперидона (структура, режим дозированияантипсихотиков, оценка потенциальных межлекарственных взаимодействий,тактика коррекции).3. Анализ частоты ЭПР в РКПБ.Мы провели фармакоэпидемиологический анализ частоты назначениякорректоров ЭПР в 2008-2012 гг.
(по записям эпикризов выбывших пациентовбазы данных отдела автоматизированных систем управления (АСУ)), а такжеоценили частоту ЭПР с помощью методологии Глобальных триггеров наосновании анализа 300 историй болезни пациентов, страдающих шизофренией(триггер ЭПР – назначение ЦХ тригексифенидила и биперидена).4. Фармакогенетическое исследование ассоциации полиморфизма rs3892097гена CYP2D6 (CYP2D6*4) (маркер 1846G>A) и развития ЭПР на фонемонотерапии галоперидолом у пациентов, страдающих шизофренией.44Таблица 2.1.Этапы диссертационного исследованияЭтапы работыМатериалЧисло единиц наблюденийисследования, егоколичественныехарактеристики1.
Анализ расходов и потребления антипсихотиков и корректоров ЭПР в РКПБ в 20082012 гг. и фармакоэкономический анализ минимизации затрат1.1. Анализ расходов на закупкуДанные аптеки о22 МНН антипсихотиков, 177антипсихотиков и корректоров ЭПРзакупкахторговых наименованиймедикаментов вантипсихотиков,1.2. ATC/DDD анализ потребления2008-2012 гг5 МНН корректоров ЭПР, 8антипсихотиков и корректоров ЭПРторговых наименованийкорректоров ЭПР1.3. Фармакоэкономический анализДанные аптеки о68 торговых наименованийминимизации затрат (расчетзакупках ЛС в 2012 г антипсихотиковстоимости 1 DDD антипсихотиков)2.
Анализ СС об НПР при применении типичных и атипичных антипсихотиков поданным подсистемы «Фармаконадзор» АИС Росздравнадзора2.1. Анализ СС об НПР приСС об НПР при1073 СС об НПР приприменении типичных и атипичныхпримененииприменении типичныхантипсихотиков (количество,антипсихотиков,антипсихотиков, 1041 СС обдинамика, структура НПР по виду)зарегистрированные НПР при применениив подсистемеатипичных антипсихотиков«Фармаконадзор»2.2. Анализ СС об ЭПР при240 СС об ЭПР приАИСприменении галоперидола иприменении галоперидола,Росздравнадзорасрисперидона (структура, режим116 СС об ЭПР при2009по2016г.дозирования, потенциальныеприменении рисперидонамежлекарственные взаимодействия,тактика коррекции)3.
Анализ частоты ЭПР в психиатрическом стационаре3.1. Фармакоэпидемиологическийэпикризы выбывших 44525 эпикризов, 6641 случайанализ частоты назначенияпациентов базыназначения корректоров ЭПРкорректоров ЭПРданных отдела АСУза 2008-2012 гг.3.2. Анализ частоты ЭПР сИстории болезни300 историй болезнииспользованием методологиивыбывшихпациентовГлобальных триггеровпациентов4. Фармакогенетическое исследование ассоциации носительства полиморфизмаrs3892097 гена CYP2D6 (CYP2D6*4) (маркер 1846G>A) и развития ЭПРГенотипирование на носительствоВенозная кровь27 пациентов с ЭПРполиморфизма rs3892097 генапациентов27 пациентов без ЭПРCYP2D6 (CYP2D6*4) (маркер1846G>A)452.2.Клиническаяхарактеристикапациентовнаэтапефармакогенетического исследования.Набор пациентов и забор крови для генотипирования проводили на базеГАУЗ «Республиканская клиническая психиатрическая больница им.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
