Диссертация (1139774), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Однако, частополитерапия антипсихотиками является необоснованной, коррелируя с перечнем29доступных наименований антипсихотиков, стажем работы и опытом ихназначения [120, 121, 123].С увеличением количества одновременно назначенных антипсихотиковвозрастает риск потенциальных клинически значимых фармакокинетических ифармакодинамическихвзаимодействий.Показано,чтокомбинированноеназначение типичных и атипичных антипсхотиков способствует их передозировке[67] и приводит к увеличению частоты НПР [250, 273] в частности, гиперседациии гиперпролактинемии [113, 208], а также к развитию метаболического синдрома[92]. По данным Honer W.G. и соавт.
(2006), комбинированная терапияатипичными антипсихотиками клозапином и рисперидоном вызывала болеевыраженные нарушения вербальной памяти по сравнению с монотерапиейклозапином [139]. При одновременном назначении двух и более атипичныхантипсихотиков возрастает также и частота ЭПР, что нивелирует их основноепреимущество в профиле безопасности перед типичными [81, 83].При антипсихотической политерапии возрастает частота отказов от лечения[107] и отсутствуют доказательства улучшения клинических исходов [244]. Болеетого, по данным Joukamaa M.
и соавт. (2006), с каждым дополнительноназначенным антипсихотиком риск смерти возрастает в 2,5 раза [147].С учетом социально-демографических особенностей психически больных,хронического течения заболевания, часто возникает необходимость назначенияпрепаратов для лечения сопутствующих соматических заболеваний. В российскомисследованиибылопоказано,чтоболее90%ЛС,применяемыхвпсихиатрическом стационаре, вступают в клинически значимые лекарственныевзаимодействия, что может приводить к снижению эффективности терапии илиразвитию НПР [21]. В список ЛС с максимальным количеством потенциальносерьезных (major) взаимодействий вошли антипсихотики тиоридазин (24взаимодействия), галоперидол (9), кветиапин (8), клозапин и трифлуоперазин (по7), антидепрессанты имипрамин и сертралин (по 7), а также моксифлоксацин (11)и верапамил (6).30Присочетанномназначенииантипсихотиков,трициклическихантидепрессантов, антигистаминных средств, транквилизаторов- бензодиазепиновпроисходитугнетающегосуммациядействияихнаседативного,ЦНС.холинолитическогоФармакодинамическоеэффектовивзаимодействиеантипсихотиков и диазепама ведет к снижению артериального давления,нарушению сознания, угнетению или остановке дыхания, вплоть до летальногоисхода [110, 254], что требует тщательного мониторинга состояния пациента приих одновременном назначении.В ретроспективном фармакоэпидемиологическом исследованиибылопоказано повышение риска нарушений кроветворения при одновременном приемеклозапина и антимикробных средств, ранитидина и ингибиторов протоннойпомпы [236].
Механизм данных взаимодействий еще предстоит установить, таккак, например, омепразол является индуктором изофермента цитохрома CYP1A2и, напротив, должен способствовать снижению концентрации клозапина в крови.Большинство лекарственных взаимодействий происходит на уровнефармакокинетики, и особенно на этапе биотрансформации.
Так, тиоридазин,являясь субстратом изофермента цитохрома CYP2D6, вступает в клиническизначимые взаимодействия с его ингибиторами (флуоксетином, флувоксамином,пропранололом), при этом повышается концентрация тиоридазина и егопроизводных в плазме крови. Эти лекарственные комбинации могут привести кудлинениюинтервалаQT,аритмиямиостановкесердцаиявляютсяпротивопоказанными. Флувоксамин, являясь также ингибитором изоферментацитохрома CYP1A2, при одновременном назначении с субстратами CYP1A2клозапином и оланзапином увеличивает их концентрации, в 10 и 2,3 раза,соответственно, повышая риск НПР [68].В настоящее время при разработке новых психотропных средств широковостребован скрининг молекул на способность связывания с P- гликопротеином(P-gp). P- gp — АТФ-зависимый мембранный транспортный белок, имеющийфункции выведения из клетки многих эндогенных и экзогенных веществ иотвечающий за формирование множественной лекарственной устойчивости [63,3196].
Субстратами P-gp являются многие противоопухолевые, антибактериальные(макролиды), противовирусные (индинавир, ритонавир), противогрибковые ЛС,сердечные гликозиды (дигоксин), β-адреноблокаторы (талинолол), статины,верапамил, H1-блокаторы, а также антипсихотики. Атипичные антипсихотикирисперидон и кветиапин, в частности, являются высоко-аффинными субстратамиP-gp,атакжеобладаютсвойствамиегоингибирования,такжекакантидепрессанты сертралин и флуоксетин, спиронолактон, кларитромицин,эритромицин, итраконазол и амиодарон.Высокое сродство антипсихотиков-субстратов к P-gp может ограничиватьих проникновение через гемато-энцефалический барьер в ЦНС, снижаяклиническую эффективность [75, 266].
Одновременное применение ЛСингибиторов P-gp повышает всасывание антипсихотиков-субстратов, снижает ихвыведение печенью или почками, а также влияет на тканевое распределение, вчастности,повышаетихпроницаемостьвЦНС,потенциируякакантипсихотический эффект, так и НПР.Таким образом, развитию НПР антипсихотиков способствует широкаяраспространенностьполипрагмазиииантипсихотическойполитерапии,повышающая риск клинически значимых лекарственных взаимодействий.Необходимо рациональное назначение как психотропных средств, так и ЛС длятерапии сопутствующих заболеваний для повышения как безопасности, так иэффективности лечения пациентов с психической патологией.1.5.
Генетические факторы, влияющие на частоту нежелательныхпобочных реакций антипсихотиковГенетические особенности являются причиной от 20 до 95% всех НПРорганизма человека на ЛС [49, 88, 230]. Роль генетических факторов в патогенезеЗНС при терапии антипсихотиками была выявлена еще в 90-е годы прошлого векапри описании случаев его развития у однояйцевых близнецов и в семье у матери идвух ее дочерей [197].. Позднее было доказано, что к развитию ЗНСпредрасположены пациенты с генетически обусловленной злокачественной32гипертермией, а также с полиморфизмом гена, кодирующего DRD2 рецепторыдофамина [181].1.5.1 Генетические полиморфизмы и их влияние на безопасностьантипсихотической терапииСущность действия лекарств на генетический аппарат, последствий этоговлияния на различных уровнях, а также определение локализации генов,имеющих прямое или косвенное отношение к эффектам лекарственных средств,является предметом изучения фармакогенетики.Биологическойосновойгенетическихразличийявляютсявариацииотдельных генов, кодирующих синтез белка (фермента или рецептора),задействованного в процессах фармакокинетики или фармакодинамики.
Причастоте встречаемости вариации гена не менее, чем у 1% населения, этоизменение считается генетическим полиморфизмом. Чаще всего изменения геновпредставленыоднонуклеотиднымиполиморфизмами,илиаллельнымивариантами (аллелями) в виде замены одного нуклеотида на другой (миссенсмутация), вставки (инсерция) или выпадения (делеция) одного нуклеотида.Полиморфными являются гены, кодирующие рецепторы дофамина DRD2 иDRD3, серотонина 5-HTR2A и 5-HTR2C, катехол-О-метилтрансферазы (COMT),изоферменты цитохрома P450 CYP2A6, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 иCYP3A5, ген ABCB1 (MDR1), кодирующий синтез P-gp [141]Каждый из генетических полиморфизмов имеет свой код обозначения в базеданных Национального института биотехнологии (NCBI, National Center forBiotechnologyInformation).Так,например,полиморфизмCYP2D6*4,обусловленный заменой гуанина (G) на аденин (A) в позиции 1846 (1846G>A),имеет код rs3892097, а полиморфизм CYP2D6*10, отличающийся заменойцитозина(C)натимин(T)впозиции100(100C>T)—rs1065852.Генотипирование на выявление носительства генетических полиморфизмов,ассоциированных с особенностями клинических эффектов ЛС, является одним изинструментов персонализированной медицины.33Клозапин-индуцированный агранулоцитоз ассоциирован с полиморфизмомгена HLA-DQB1 [88].
В исследовании Viikki M. и соавт. (2014) с участием 237пациентов, НПР клозапина (симпатикотония, тревожность, депрессия, седация)чаще встречались при гомозиготном носительстве полиморфизма rs2470890 генаCYP1A2 (1545C>T) (р = 0,011) [264].Вялова Н.М. и соавт. (2014) оценивали ассоциацию носительства различныхполиморфизмов генов CYP2D6 и 5-HTR2C и развития гиперпролактинемии нафоне терапии антипсихотиками [9].Риск метаболических НПР при приеме антипсихотиков ассоциирован сполиморфизмами генов рецепторов серотонина 5-HTR2A (rs6313) и 5-HTR2C(rs3813929 и др.) [275], лептина — LEP (rs7799039 (2548G>A)) и LEPR (rs1137101(668A>G)), метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR (rs1801131 (1298A>C)),меланокортина MC4R (rs489693) [173, 174, 217].Также изучается взаимосвязь между генетическими полиморфизмами ириском развития ЭПР при терапии антипсихотиками.
Большинство исследованийоценивали взаимосвязь развития ПД и различных фармакокинетических (геновCYP2D6, CYP21A2, CYP23A4) и фармакодинамических полиморфизмов (геноврецепторов дофамина DRD 1-4 типов, серотонина 5-HTR2A, 5-HTR2C, генов,кодирующих синтез переносчиков моноаминов (SLC6A3, SLC18A2) и COMT,белков глутаматергической и системы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК),ферментов антиоксидантной системы и мозгового нейротрофического фактора(BDNF)). Так, развитие ПД ассоциировано с носительством Gly-аллеля гена DRD3(9Ser>Gly, rs6280), приводящего к синтезу рецептора со значительно большимсродством к дофамину [258, 276].
В сибирской популяции русских, страдающихшизофренией, была выявлена ассоциация носительства полиморфизма rs6280 ириска развития лимботоракальной формы ПД при приеме антипсихотиков;носителиполиморфизмаrs6311(1438G>A)гена5-HTR2Aбылиболеепредрасположены к развитию орофациолингвальной формы ПД, а носителиполиморфизма rs6318 гена 5-HTR2C (23Cys>Ser) имели меньший риск развитияданного осложнения и менее выраженные ЭПР по шкале AIMS [60]. Также была34выявлена ассоциация между развитием ПД и носительством полиморфизмаrs2445142 гена гепаран сульфата протеогликана 2 (HSPG2), который участвует вэндоцитозе и медиации клеточных сигналов, миграции и пролиферации [124,246]..Втожевремя,результатыпроведенныхисследованийявляютсяпротиворечивыми.1.5.2.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
