Диссертация (1139774), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Распространенность медленных (ММ) и промежуточныхметаболизаторов (ПМ) по гену CYP2D6 среди европейцев составляет примерно по5%, быстрых (БM) — 88%, ультрабыстрых (УБM) — 2% [117]. У ММрекомендуется снижение доз ЛС-субстратов, для УБМ рекомендуются болеевысокие дозы данных ЛС, либо выбор в пользу ЛС, не метаболизирующихся сучастием CYP2D6 [25, 52].Распространенность полиморфизмов гена CYP2D6 в различных популяцияхзначительно варьирует [211].
У европейцев наиболее распространен «медленный»аллель CYP2D6*4, который встречается с частотой 20–25% [226] и выявляется у70-90% ММ [126]. По данным российских исследований, частота аллеляCYP2D6*4 среди представителей русской национальности достигает 17% [4, 23,36]. В Республике Татарстан частота встречаемости полиморфизмов гена CYP2D6не изучалась.Несмотря на имеющиеся данные о наличии зависимости между рискомразвития НПР и их плазменной концентрацией, результаты исследованийассоциации носительства полиморфизмов гена CYP2D6 и ЭПР антипсихотиковпротиворечивы [93, 157, 207, 255], вероятно, в связи с различиями в их дизайне.Таким образом, изучение факторов риска развития НПР при примененииантипсихотиков является неотъемлемой частью повышения эффективности ибезопасности антипсихотической терапии и снижения стоимости лечения8шизофрении.исследованийНеобходимодляоценкипроведениедальнейшихраспространенностифармакогенетическихклиническихзначимыхполиморфизмов в различных популяциях, оценки ассоциации их носительства сразвитием тех или иных НПР, разработки клинических рекомендаций повнедрению генотипирования и трактовке его результатов для повышениябезопасности антипсихотической терапии.Цель исследованияРазработатьклинико-фармакологическиеподходыкоптимизацииприменения антипсихотиков в психиатрическом стационаре на основаниифармакоэпидемиологического,фармакоэкономическогоанализаифармакогенетического тестирования.Задачи исследования:1.
Провести фармакоэкономический и фармакоэпидемиологический анализс целью оценки расходов и потребления антипсихотиков в психиатрическомстационаре.2. Проанализировать структуру нежелательных побочных реакций приприменении антипсихотиков в России (по данным подсистемы «Фармаконадзор»АИС Росздравнадзора).3. Оценить частоту экстрапирамидных побочных реакций антипсихотиков впсихиатрическомстационаресиспользованиемметодологиитриггеров (триггер экстрапирамидных побочных реакцийГлобальных— назначениецентральных холиноблокаторов тригексифенидила и биперидена).4.
Оценить ассоциацию полиморфизма rs3892097 гена CYP2D6 (аллеляCYP2D6*4) и развития экстрапирамидных побочных реакций при применениигалоперидола у пациентов, страдающих шизофренией.9Научная новизна результатов исследованияВпервые в России проведен качественный и количественный анализнежелательных побочных реакций при применении типичных и атипичныхантипсихотиков в условиях реальной клинической практики, на основанииспонтанных сообщений, зарегистрированных в подсистеме «Фармаконадзор»автоматизированной информационной системы Росздравнадзора.СпомощьюATC/DDDметодологииВсемирнойорганизацииздравоохранения оценена взаимосвязь между динамикой потребления типичных иатипичных антипсихотиков и корректоров экстрапирамидных расстройств.Проведен фармакоэкономический анализ минимизации затрат (расчетстоимости 1 DDD препаратов типичных и атипичных антипсихотиков).Впервые в отечественной психиатрической практике для оценки частотыэкстрапирамидных расстройств использован метод Глобальных триггеров(триггер - назначение тригексифенидила и биперидена) и оценены егочувствительность, специфичность, прогностическая значимость положительного(PPV) и отрицательного (NPV) результатов.Изучена частота полиморфизма rs3892097 гена CYP2D6 (аллеля CYP2D6*4)(маркер 1846G>A) у пациентов, страдающих шизофренией, и оценена ассоциацияполиморфизма rs3892097 гена CYP2D6 (аллеля CYP2D6*4) (маркер 1846G>A) иразвития экстрапирамидных расстройств.Теоретическая и практическая значимость работыПолученные данные выявили рост потребления и преобладание затрат назакупкуатипичныхантипсихотиковвпсихиатрическомстационареприпреобладании потребления типичных антипсихотиков, более высокую стоимость1 DDD препаратов атипичных антипсихотиков.
Выявлена высокая частотаэкстрапирамидных расстройств и их преобладание в структуре побочныхэффектов типичных антипсихотиков. Несмотря на увеличение использованияатипичных антипсихотиков, сохраняется высокая потребность в применениипрепаратов-корректоровэкстрапирамидныхрасстройствиувеличениеих10потребления. Показана высокая частота антипсихотической политерапии иполипрагмазии, назначения потенциально опасных и клинически значимыхлекарственных комбинаций, повышающих риск нежелательных побочныхреакций. Развитие большинства экстрапирамидных расстройств при применениисредних терапевтических доз антипсихотиков обосновывает необходимостьперсонализации антипсихотической терапии.
Апробированы в психиатрическойпрактикеметодГлобальныхтриггеровдляактивногомониторинганежелательных побочных реакций и сервис по оценке межлекарственныхвзаимодействий «Drug Interaction Checker» для профилактики осложненийфармакотерапии. Показано, что нерациональное назначение тригексифенидила ибиперидена приводило к развитию серьезных соматических НПР.Выявленная достоверная ассоциация между носительством полиморфизмаrs3892097 гена CYP2D6 (аллель CYP2D6*4) (маркер 1846G>A) и развитиемэкстрапирамидных расстройств при применении галоперидола у пациентов,страдающих шизофрений, обосновывает целесообразность генотипированияперед назначением галоперидола для оптимизации его дозирования и снижениячастоты экстрапирамидных расстройств и других дозозависимых нежелательныхпобочных реакций.Результаты исследования должны способствовать снижению частотынежелательных побочных реакций, в частности, экстрапирамидных расстройств,повышению эффективности лечения и комплаентности, снижению стоимостилечения шизофрении.Основные положения, выносимые на защиту1.В лечении пациентов, страдающих психической патологией, несмотряна увеличение использования атипичных антипсихотиков преобладает назначениетипичных антипсихотиков.2.Расходыназакупкуатипичныхантипсихотиковзначительнопревышают таковые на закупку типичных.
Стоимость 1 DDD атипичныхантипсихотиков значительно превышает таковую типичных антипсихотиков.113.Частота ЭПР антипсихотиков сохраняется на высоком уровне.Большинство ЭПР развивается при назначении антипсихотиков в среднихтерапевтических дозах, что связано с антипсихотической политерапией иполипрагмазией, назначением потенциально опасных и клинически значимыхлекарственных комбинаций и индивидуальными особенностями пациентов.4.Наличие полиморфизма rs3892097 гена CYP2D6 (аллель CYP2D6*4)(маркер 1846G>A) ассоциировано с увеличением риска развития ЭПР приприменениигалоперидолаобосновываетупациентов,целесообразностьстрадающихшизофренией,чтофармакогенетическоготестированиядляпрофилактики развития ЭПР.Соответствие диссертации паспорту научной специальностиДиссертационное исследование Бурашниковой И.С., включающее вопросыизучениянежелательныхпобочныхреакцийантипсихотиковифармакоэкономических аспектов при их применении, факторов риска, влияющихна безопасность терапии антипсихотиками, включая генетические особенности,направлено на оптимизацию применения антипсихотиков и соответствуетформуле специальности 14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология иобластямисследований:п.8-«Изучениефармакокинетическогоифармакодинамического взаимодействия лекарственных средств, разработканаиболеерациональныхфармакотерапии»;п.комбинаций14–припроведении«Исследованиесовременнойнежелательногодействиялекарственных средств, разработка методов их профилактики и коррекции»; п.
16– «Изучение структуры назначения лекарственных средств при профилактике илеченииразличныхпроспективныхзаболеванийпутемпроведенияфармакоэпидемиологических«Фармакоэкономическиеисследованияретроспективныхисследований»;стоимостиразличныхп.17лечебныхи–ипрофилактических режимов назначения лекарственных средств»; п.
18 –«Разработкаиоптимизацияметодовфармакотерапииипрофилактикизаболеваний у различных групп пациентов с учетом их индивидуальных12особенностей,включаяисследованиеприверженностифармакотерапии(комплаентности)». Область наук: «Медицинские науки» (14.00.00).Внедрение результатов в практикуРезультаты исследования внедрены в ГАУЗ «РКПБ им.
акад. В.М. БехтереваМЗ РТ» в виде предложений по внедрению методологии Глобальных триггеров исервиса оценки лекарственных взаимодействий «Drug Interaction Checker» дляснижения риска НПР; по оптимизации закупки антипсихотиков с помощьюфармакоэкономического метода минимизации затрат в виде расчета стоимости 1DDD; по подбору оптимального дозирования галоперидола на основаниирезультатов фармакогенетического тестирования пациентов на носительствополиморфизма rs3892097 гена CYP2D6 (аллель CYP2D6*4), а также в программыобучения интернов, ординаторов, врачей всех специальностей в рамках цикловповышенияквалификациинакафедрахклиническойфармакологииифармакотерапии и психотерапии и наркологии КГМА – филиала ФГБОУ ДПОРМАНПО Минздрава России.Степень достоверности и апробация результатовДостоверностьисследования,результатов,полученныхобусловленафармакоэпидемиологическихметодоввходедиссертационногоприменениемоценкимеждународныхпотреблениялекарственныхсредств (методологии ATC/DDD), международных методов мониторинга НПР(спонтанного репортирования и метода Глобальных триггеров нежелательныхявлений IHI), Критериев диагностики ЭПР по DSM-IV, рекомендованнойметодикигенотипирования,адекватныхметодовмедико-биологическойстатистики (теста Колмогорова-Смирнова на определение нормальности выборок;t-критерия Стьюдента для независимых выборок, тестов χ2 Пирсона или точногокритерия Фишера).Основные результаты научной работы доложены на Научно-практическойконференции молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросыэкспериментальной и клинической медицины» 8-9 октября 2014г.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
