Диссертация (1139774), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Так, если в 2004году в Баптистском медицинском центре Миссури частота нежелательных явленийсоставляла 35 событий на 100 госпитализаций, то в 2006 году, после внедренияметодологии Глобальных триггеров, она снизилась до 9,5 [159].Для психиатрической практики разработано 30 триггеров нежелательныхявленийIHI.Вчастности,одновременноеназначениедвухиболееантидепрессантов или антипсихотиков относится к лекарственным триггерамнежелательных явлений, так как риск НПР при этом повышается.
В то же время, вбольшинстве исследований с использованием Глобальных триггеров пациенты спсихической патологией исключались из анализа [154, 205].Специалисты Института психического здоровья Сингапура разработали 50модифицированных триггеров для психиатрической практики [115]. При анализе515 историй болезни ими было выявлено 1202 триггера и зарегистрировано 176нежелательных явлений у 135 пациентов. В целом, у 17,9% пациентов отмечалосьминимум1нежелательноевнутрибольничнойинфекции,явление1(65НПР,осложнение,18травм,связанноес65случаевпроведениемэлектросудорожной терапии).
В Швеции на 2017 год запланирован анализ пометодологии Глобальных триггеров в психиатрической практике на национальномуровне, который должен стать наиболее масштабным из ранее проведенных вмировой практике подобных исследований.Особенностьюпсихиатрическойпрактикиявляетсяплохаяраспознаваемость НПР, в том числе, самими пацентами, и сложность ихпрогнозирования в связи с выраженным влиянием индивидуальных факторов надействие лекарственных средств.
Использование методологии Глобальныхтриггеров в проспективном дизайне позволяет предотвращать развитие НПР или19проводить их своевременную коррекцию [51]. Таким образом, Глобальныетриггеры являются перспективным методом изучения вида и частоты НПР иповышения безопасности пациентов с психическими заболеваниями.Нежелательные1.3.побочныереакцииприпримененииантипсихотиковВнастоящееантипсихотиков.времяСогласносуществуетнесколькоклассификациипоклассификацийМалинуД.И.,НПРвыделяютневрологические НПР (экстрапирамидные расстройства (ЭПР), судорожныйсиндром), психические (нейролептические депрессии, тревога), соматические(метаболические и эндокринные НПР, вегетативные НПР, обусловленные адренои холиноблокирующей активностью препаратов, токсико-аллергические реакции(кожные, ангионевротический отек, токсический гепатит, гематологическиенарушения)),азлокачественныйнейролептическийтакжеосложнениянейролептическийакинето-ригидныйантипсихотическойсиндром,синдромтяжелыйитерапии—экстрапирамидныйпсихофармакологическийделирий [30].1.3.1.
Соматические нежелательные побочные реакции при применениитипичных и атипичных антипсихотиков: структура, сравнительная частотаПри блокаде 72% DRD2-рецепторов дофамина в туберо-инфундибулярномпути снижается уровень гипоталамического дофамина, который в обычныхусловиях подавляет секрецию пролактина лактотропными клетками гипофиза, чтоприводит к развитию гиперпролактинемии [214]. Основная физиологическаяфункция пролактина заключается в стимуляции лактации.
Повышение уровняпролактина, индуцированное приемом антипсихотиков, приводит к галакторее,нарушению либидо и менструального цикла (аменорея), гирсутизму. Придлительной гиперпролактинении развивается гипогонадизм со снижением уровнятестостерона и эстрадиола, что рассматривается как предиктор нарастаниянегативных нарушений [130]. Антипсихотики с высоким сродством к DRD2-20рецепторам (типичные — галоперидол, хлорпромазин, атипичные — рисперидон,амисульприд, сульпирид) в большей степени стимулируют секрецию пролактина,тогда как антипсихотики с низким сродством к DRD2-рецепторам (оланзапин,клозапин, кветиапин) вызывают гиперпролактинемию только при их назначении ввысоких дозах.Помимо рецепторов дофамина, различные антипсихотики в различнойстепени имеют аффинитет к другим рецепторам (м-холинорецепторы, рецепторысеротонина, норадреналина, гистамина и др.), что определяет специфическийспектр НПР каждого типичного и атипичного антипсихотика.Для многих антипсихотиков, ключая атипичные, характерна гиперседацияза счет угнетающего воздействия на ЦНС, дизрегуляции в области ретикулярнойфармации, блокады H1-гистаминовых и α1-адренорецепторов ЦНС [61].Блокада α1-адренорецепторов также приводит к развитию ортостатическойгипотензии, эректильной дисфункции, акинезии.
Ортостатическая гипотензияразвивается при применении многих типичных и атипичных антипсихотиков,может привести к нарушению равновесия и падению, переломам, особенно упожилых пациентов [184].Воздействиенасеротониновые5-HTR2Cрецепторы,особенновкомбинации с влиянием на H1 -рецепторы гистамина, связано с повышениемаппетита [180, 239] и увеличением массы тела и в большей степени характернодля молодых женщин при приеме клозапина, оланзапина и кветиапина [62].Для атипичных антипсихотиков, особенно оланзапина, кветиапина иклозапина, описаны осложнения в виде инсулинорезистентности, дислипидемии исахарного диабета [158, 191, 261, 268], включая развитие диабетическогокетоацидоза с летальным исходом [101].
Риск данных осложнений необходимоучитывать при выборе антипсихотической терапии.Смертность среди пациентов с психическими расстройствами в 3-6 развыше, чем в общей популяции [71, 133, 196]. При приеме антипсихотиковувеличивается риск внезапной смерти [56, 66] в результате аспирации, асфиксииили дыхательных расстройств, связанных с нарушением процессов жевания и21глотания [85, 100]; ларингоспазма [183]; пареза или обструкции желудочнокишечного тракта [186], аритмий [137, 218, 269]. Повышение риска развитияпотенциальнолетальныхантипсихотиковаритмийсертиндолаипотипутиоридазина«пируэт»привелоприкихпримененииотзывусфармацевтического рынка некоторых стран [91, 215, 234].Поданнымнедавнегоисследования,приприемеантипсихотиковувеличивается риск артериальных и венозных тромбоэмболий [58].
Такжеизучается влияние приема антипсихотиков на риск инфаркта миокарда, что можетбыть связано с блокадой DRD3 рецепторов дофамина [274].Серьезным жизнеугрожающим осложнением антипсихотической терапииявляется злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), связанный снарушением обмена дофамина в ЦНС и на периферии [64, 204, 241]. Частотаразвития ЗНС среди госпитализированных пациентов составляет от 0,07% до 3,5%,а летальность – от 4,2% до 38% [33]. При внедрении атипичных антипсихотиковожидалось снижение частоты даного осложнения. Однако, случаи ЗНС описаны иприназначенииатипичныхантипсихотиков—клозапина,рисперидонакветиапина, оланзапина зипрасидона и арипипразола [102, 131, 149, 198, 200, 202].Показано, что вероятность летального исхода при ЗНС зависит не от видаантипсихотика, а от бдительности врачей в отношении развития данногоосложнения и времени начала лечения [64, 134].Большинство НПР при применении ЛС, включая серьезные, потребовавшиеобращения за экстренной медицинской помощью или госпитализации, являютсяожидаемыми (предсказуемыми) и потенциально предотвратимыми [105, 129, 179].В большей степени это относится к дозозависимым НПР типа А, риск которыхвозрастаетприповышенииконцентрацииЛСвкрови/органе-мишени.Дозозависимыми являются такие НПР антипсихотиков как гиперпролактинемия,ЭПР, холинолитические НПР, гипотензия, седация, судорожный синдром,удлинение интервала QT [227].
Повышение концентрации ЛС происходит приизменении их фармакокинетики и фармакодинамики, в частности, призаболеваниях печени и/или почек, в детском и пожилом возрасте.22Так,упожилыхпациентоввышерискразвитиягипотензии,холинолитических эффектов и падений при приеме хлорпромазина и клозапина, всвязи с чем необходимо титрование дозы этих антипсихотиков при их назначенииданной категории пациентов [72].Таким образом, перед назначением любого антипсихотика необходимаоценка индивидуальных факторов риска возможных осложнений и выборнаиболее эффективного и безопасного лечения с последующим клиническим илабораторным мониторингом.1.3.2.Экстрапирамидныепобочныереакцииприприменениитипичных и атипичных атипсихотиков: структура, сравнительная частотаЭПР развиваются при блокаде более 80% DRD2 рецепторов в областистриатума [214], при том, что терапевтический антипсихотический эффектпроявляется при блокаде более 65% D2 рецепторов [256].
Таким образом,достижениебалансаэффективностиибезопасностиприназначенииантипсихотиков затруднено, а риск развития ЭПР очень высокий. В патогенезеЭПР также играет роль нейрохимический дисбаланс с повышением активностихолинергической, серотонинергической систем, а также глутаматергическихсубталамических нейронов, возбуждающее действие которых опосредуется черезрецепторыN-метил-D-аспартата(NMDA).Активизацияхолинергическойсистемы проявляется в виде тремора, ригидности, гипокинезии.
Повышениеконцентрации кальция и активация окислительного стресса, а также нарушениеэнергетического обмена в результате встраивания липофильных антипсихотиков вклеточные мембраны способствуют дегенерации нигростриарных нейронов [194].В соответствии с концепцией хлорпромазиновых эквивалентов, всеантипсихотики яляются взаимозаменяемыми по антипсихотическому эффекту приих применении в эквивалентных дозах. Выраженность антипсихотическогоэффекта зависит от силы связывания антипсихотика с DRD2-рецепторами, в связис чем выделяют низкопотентные (хлорпромазин, левомепромазин, кветиапин), ивысокопотентные антагонисты DRD2-рецепторов (галоперидол, зуклопентиксол,23трифлуоперазин,рисперидон).РискразвитияЭПРприприменениивысокопотентных антагонистов DRD2-рецепторов существенно выше.Существует несколько классификаций ЭПР: по J. Deley и P.
Deniker (1961),по Гуровичу И.Я. и Аршавскому В.В. (1971), по Авруцкому Г.Я. (1974), по DSMIV (Руководство по диагностике и статистическому анализу психическихрасстройств, подготовленное Целевой группой по номенклатуре и статистикеАмериканской психиатрической ассоциации, четвертое издание).ПоклассификацииJ.DeleyиP.Deniker,выделяютакинето-гипертонический синдром (нейролептический паркинсонизм), гиперкинетогипертоническийтасикинезия,всиндромсочетании(гиперкинетическиесатетоидными,расстройства:хореоформными,акатизия,оральнымигиперкинезами на фоне гипертонуса мышц); дискинетические синдромы(дистонии) ранние (острые) и поздние в виде тризма, окулогирных кризов(закатывание глаз в вертикальном направлении), ларинго-/фарингоспазма,блефароспазма, перекашивания лица, спастической кривошеи, опистотонуса.Ранние ЭПР обычно возникают в течение первых дней/недель после началаприема антипсихотиков или при увеличении его дозы, развиваются примерно у50% пациентов, получающих высокопотентные антипсихотики (например,галоперидол).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
