Диссертация (1139774), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Ген CYP2D6: клиническое значение, полиморфизмы, фенотипы,этническая вариабельность распространенности различных полиморфизмовЦитохром CYP2D6 составляет 2-4% от общего количества изоферментовцитохрома P450, участвуя при этом в биотрансформации примерно 25% всехизвестных на сегодняшний день ЛС, включая антипсихотики, антидепрессанты(трициклические и из группы селективных ингибиторов обратного захватасеротонина), β-адреноблокаторы и наркотические анальгетики [277].
Ген,кодирующий синтез CYP2D6, располагается в 22 хромосоме, локусе 22q13.1,рядом с двумя псевдогенами CYP2D6, и является наиболее полиморфным, имеяболее 150 описанных к настоящему моменту полиморфизмов [237, 253].CYP2D6имеетособоезначениевпсихофармакологии.До80%антипсихотиков являются субстратами CYP2D6, поэтому при их назначениинеобходимо учитывать активность данного изофермента. В зависимости отактивности кодируемого ими фермента, выделяют следующие группы аллелейгена CYP2D6: [141] (см. табл. 1.1.).Таблица 1.1.Функциональные типы аллелей и значения их ферментативнойактивности по шкале Activity score (AS) [118]Тип аллелейНефункциональныеСо сниженной функциейНормальнофункционирующиеС повышенной функциейВарианты аллелей*3, *4, *4xN,*5-*8, *11, *12,*36, *40, *42, *56*9, *10, *17, *29, *41, *44, *49*1, *2, *35, *43, *45*1xN, *2xN (дупликация гена)Активность пошкале AS00,51235Внедрениефармакогенетическоготестацелесообразноприраспространенности аллеля в популяции более 1%, что требует предварительногоизучения его частоты в определенном регионе, в этнических группах,проживающих в нем.Распространенность различных полиморфизмов гена CYP2D6 и егодупликаций в различных популяциях значительно варьирует.
Согласно даннымRamamoorthy A. и соавт. (2010), у азиатов и лиц азиатского происхождениятолько около половины аллелей гена CYP2D6 являются функциональными, ачастота дупликаций достигает 45% [211]. До 50% азиатов могут являтьсягомозиготными носителями аллеля CYP2D6*10 [145, 252].Нефункциональные и со сниженной функцией аллели *3, *4, *5, *6 и *41наиболее распространены среди европейцев, *17 — среди африканцев, *10 и *36— среди азиатов [76].CYP2D6*4 является наиболее распространенным «медленным» аллелем смаксимальной частотой встречаемости до 20–25% среди европейцев [226] ивыявляется у 70–90% медленных метаболизаторов (МM) [126]. Самая низкаячастота аллеля CYP2D6*4 и встречаемости ММ (не более 1%) характерна дляазиатских народностей [171], например, корейцев [225].Результат генотипирования пациента представляется в виде диплотипа,например,CYP2D6*1/*4.Носительствонесколькиходинаковыхаллелейобозначается как “xN”, например, CYP2D6*2x2 [141].Фенотип (фенотипический статус) пациента — это конечное проявлениеопределенного генотипа, результат взаимодействия индивидуального генотипа,уровня экспрессии конкретного гена и влияния сопутствующей патологии ифармакотерапии, питания и образа жизни.Клиническаязначимостьустановленияфенотипазаключаетсяввозможности коррекции дозы ЛС при выявлении того или иного фенотипа уконкретного пациента или при его преобладании в той или иной популяции.36СучетоммножестваполиморфизмовгенаCYP2D6сразличнойфункциональной активностью, выделение фенотипов по CYP2D6 представляетсложную задачу (см.
Таблица 1.2.).Таблица 1.2.Классификация фенотипов пациентов по CYP2D6по шкале Activity score (AS)ФенотипММПМБМУБМΣ активностиаллелейпо шкале AS00,51; 1,5; 2>2Скоростьметаболизма ЛСсубстратовснижениеснижениенормальнаяускоренаКонцентрация ЛСсубстратовповышенаповышенанормальнаясниженаСогласно исследованию Gaedigk A. и соавт. (2016), в европейскойпопуляции соотношение ожидаемых (исходя из генотипа) частот фенотипов поCYP2D6 составляет около 5% медленных (ММ), 5% промежуточных (ПМ), 88%быстрых(нормальных/распространенных)(БМ)и2%ультрабыстрыхметаболизаторов (УБМ) [117]. Фенотип УБМ определяется у 16-28% североафриканцев, эфиопов и арабов; у 1-10% кавказоидов, 3% афро-американцев и у1% испанцев, китайцев и японцев [90].В связи с широкой распространенностью «медленных» аллелей CYP2D6 впопуляциях азиатов и афро-карибеанских народностей, им рекомендуются болеенизкие дозы антипсихотиков и антидепрессантов по сравнению с кавказоидами[112, 242].В различных регионах Российской Федерации проводятся исследования поизучениюэтническихособенностейраспространенностиполиморфизмовразличных генов и их влияния на эффективность и безопасность фармакотерапии[2, 17-20, 22, 34, 43-46, 50, 53, 55, 119].
В большинстве российских исследованийизучалась распространенность аллеля CYP2D6*4. В исследовании КантемировойБ.А. и соавт. (2012) частота носительства аллеля CYP2D6*4 (сумма генотиповGA+AA) в Астраханском регионе была минимальной у детей калмыцкой (12%), амаксимальной — у чеченской национальности (34%) [20]. В исследовании37Мустафиной О.Е.
и соавт. (2015) частота встречаемости аллеля CYP2D6*4 средирусских, татар и башкир составила 17,2; 9,5 и 7,1%, соответственно [36].Некоторые российские исследователи оценивали также частоту другихполиморфизмов гена CYP2D6. Так, в исследовании Батурина В.А. и Царукян А.А.(2013), частота аллеля CYP2D6*3 среди славян составила 2,86% [4].
Висследовании Горячкиной К.А. (2008) распространенность аллелей CYP2D6*3,CYP2D6*4 и CYP2D6*10 среди пациентов с ОИМ составила 0,8%, 17% и 3%,соответственно, а у 4,6% пациентов было выявлено удвоение гена [12].Гайкович Е.А. и соавт. (2003) определяли полиморфизмы CYP2D6*5 иCYP2D6*6 и выявили их с частотой 2,4% и 1,2%, соответственно [119].Исследования по оценке распространенности различных полиморфизмовгена CYP2D6, а также по оценке их ассоциации с развитием НПР ЛС в РеспубликеТатарстан ранее не проводились.1.5.3. Влияние генотипа по CYP2D6 на частоту ЭПР при примененииантипсихотиковГенотипированиеявляетсяоднимизинструментовперсонализациифармакотерапии с целью повышения ее эффективности и безопасности.Большинство фармакогенетических исследований не выявили взаимосвязи междугенотипом по CYP2D6 и эффективностью терапии антипсихотиками [213]. Этоможет быть связано с отсутствием корреляции между уровнем антипсихотика вплазме крови и его клинической эффективностью, а также с методологическимиразличиями в дизайне исследований и сложностью объективной оценкиэффективности при лечении психических расстройств.В то же время, риск развития НПР в большей степени коррелирует сконцентрацией антипсихотика в крови/органе-мишени.
Известно, что ММ поCYP2D6 имеют более высокие плазменные уровни галоперидола, перфеназина,тиоридазина, арипипразола, илоперидона и рисперидона. В исследованииBrockmoller J. (2002), величина клиренса галоперидола коррелировала сколичеством активных аллелей CYP2D6 [77].38В корейском исследовании Park J.Y. и соавт. (2006) у здоровыхдобровольцев с генотипом CYP2D6*10/*10 (ММ) значения показателя Area underthe curve (AUC) галоперидола были на 81% выше, чем у лиц с генотипомCYP2D6*1/*1 [201].
В исследовании Llerena A и соавт. (1992) клиренсгалоперидола был в 2 раза ниже, а средний период полувыведения, наоборот, в 2раза больше, у ММ по сравнению с БМ [168].В исследовании Panagiotidis G. и соавт. (2007) суммарная концентрациягалоперидола и его метаболитов у ММ была в 1,5-2 раза выше и достовернокоррелировала с количеством активных аллелей CYP2D6. Однако, не быловыявлено корреляции между плазменной концентрацией галоперидола иликоличеством активных аллелей CYP2D6 и исходами или НПР [199].В вышеупомянутом исследовании Brockmoller J. (2002) было выявлено, чточастота ЭПР у ММ по CYP2D6 была выше по сравнению с БМ, а такженаблюдалась тенденция к снижению эффективности терапии с увеличениемколичества активных аллелей CYP2D6 [77].В работе Застрожина М.С.
у пациентов-носителей аллеля CYP2D6*4 спристрастием к алкоголю было показано снижение профиля безопасности на фонетерапии галоперидолом, но повышалась его эффективность [15].В исследовании Dahl M. у пациентов с «медленным» генотипом по CYP2D6была выявлена повышенная частота развития индуцированного приемомантипсихотиков паркинсонизма, но не ПД, острой дистонии или акатизии [94].Косвенным подтверждением более высокой частоты ЭПР у ММ по CYP2D6являются данные о более высокой (в 2-4 раза выше) частоте назначениякорректоровЭПРбензтропинаидругихантипаркинсоническихсредствносителям «медленных» аллелей по сравнению с пациентами с генотипомCYP2D6*1/*1 [199, 221, 231, 247].Одним из способов изучения ассоциаций между клиническими исходами (втом числе, НПР) и генетическими особенностями является сравнительный анализчастот полиморфизмов генов в группах пациентов, имеющих и не имеющихданный исход.
В связи с дороговизной и трудоемкостью, количество подобных39исследованийневелико,ноихпроведениенеобходимодляполучениядостоверной информации о клинической и экономической пользе рутинногогенотипирования [187, 188].Вбольшинствеисследованийпроводиласьоценкаассоциацииполиморфизмов гена CYP2D6 и развития ПД. Результаты данных исследованийявляются противоречивыми, вероятно, в связи с многофакторностью этиологии ипатогенеза данного осложнения [114, 157, 257].В то же время, острые ЭПР встречаются гораздо чаще, существенноснижают качество жизни пациентов и комплаентность, а также повышают рискразвития ПД.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
